Krankheitsmodifizierende Therapieansätze bei der Huntington-Krankheit

ZusammenfassungDie Huntington-Krankheit (HK) ist die häufigste monogenetische neurodegenerative Erkrankung und kann bereits im präklinischen Stadium zweifelsfrei diagnostiziert werden, zumindest in allen Fällen, bei denen die CAG-Expansionsmutation im Huntingtin-Gen (HTT) im Bereich der vollen Penetranz liegt. Wichtige Voraussetzungen für eine früh im Krankheitsprozess einsetzende und deshalb den weiteren Verlauf der Krankheit in klinisch relevanter Weise modifizierende Therapie sind damit gegeben und machen die HK zu einer Modellerkrankung für neuroprotektive Behandlungsansätze. In der Vergangenheit lag der Schwerpunkt auf dem Ausgleich vermuteter Neurotransmitterdefizite (GABA) analog zur Parkinson-Erkrankung und auf klassischen neuroprotektiven Strategien zur Beeinflussung hypothetischer gemeinsamer Endstrecken neurodegenerativer Erkrankungen (z. B. Exzitotoxizität, mitochondriale Dysfunktion, oxidativer Stress etc.). Mit der Entdeckung der krankheitsverursachenden HTT-Mutation im Jahr 1993 fokussierte sich die Therapieforschung zunehmend darauf, soweit proximal wie möglich in die pathophysiologische Ereigniskette einzugreifen. Ein wichtiger Ansatzpunkt ist hier die HTT-mRNA mit dem Ziel, die Nachproduktion mutierter Huntingtin-Genprodukte zu senken und damit den Körper von deren schädigenden Auswirkungen zu entlasten; zu diesem Zweck sind verschiedene Behandlungsmodalitäten (einzelsträngige DNA und RNA, divalente RNA und Zinkfinger-Repressorkomplexe, oral verfügbare Spleißmodulatoren) entwickelt worden, die sich in der klinischen Prüfung (Phase I–III) oder in späten Stadien der präklinischen Entwicklung befinden. Zudem zeichnet sich ab, dass es möglich sein könnte, die Länge der somatisch instabilen, d. h. über die Lebenszeit v. a. im Hirngewebe zunehmende CAG-Mutation selbst zu beeinflussen und die Progression der HK hierdurch zu bremsen.

Makuladegeneration – Das Auge isst mit

ZusammenfassungDie altersbedingte Makuladegeneration (AMD) betrifft mittlerweile jeden 3. Deutschen über 60 Jahre. Das Alter, genetische Faktoren, starke UV-Exposition und Rauchen sind wichtige Risikofaktoren. Wesentliche Pathomechanismen der AMD sind oxidativer Stress, Inflammation und mitochondriale Dysfunktion. Da Therapiemöglichkeiten begrenzt sind, hat die Prävention einen hohen Stellenwert. Verschiedene Studien belegen positive Wirkungen bspw. von Glutathion, Ubiquinon/Ubiquinol, α-Liponsäure, Lutein, Zeaxanthin, Astaxanthin und Curcumin sowie von Vitaminen, ω-3-Fettsäuren, Spurenelementen und sekundären Pflanzenstoffen. Für den erfolgreichen Einsatz ist eine sinnvolle Kombination und Dosierung ausschlaggebend.

Mitophagie: Ein Schlüsselmechanismus bei Demenz?

Unter den zahlreichen pathophysiologischen Mechanismen, die an der Alzheimer-Demenz beteiligt sind, spielen auch die Mitochondrien eine wichtige Rolle: Eine mitochondriale Dysfunktion ist assoziiert mit Altern und Neurodegeneration. Dies gilt für Caenorhabditis elegans über kleine Säuger bis zum Menschen. Im Tiermodell zeigen Fang et al., wie die Elimination geschädigter Mitochondrien (Mitophagie) dem Gedächtnisverlust entgegenwirkt.

Mitochondriale Dysfunktion und Bedeutung von Coenzym Q10 beim Glaukom

ZusammenfassungDie mitochondriale Funktion ist mit zahlreichen Aspekten der Gesundheit des Auges eng verknüpft. Ursächlich für mitochondriale Dysfunktionen scheint ein Ungleichgewicht zwischen der Bildung von Energie und der Menge an freien Radikalen zu sein. Dadurch kommt es neben einem Energiemangel zu einer erhöhten oxidativen Belastung der betroffenen Augengewebe mit der Folge einer Vielzahl von ophthalmologischen Beeinträchtigungen. Dabei wird zwischen primären und sekundären mitochondrialen Augenerkrankungen unterschieden. Primäre mitochondriale Erkrankungen wie bspw. die Leberʼsche hereditäre Optikusatrophie (LHON), die Retinitis pigmentosa und die chronisch progressive externe Ophthalmoplegie sind die Folge von direkten Schädigungen der mitochondrialen Funktion durch defekte Gene auf der mitochondrialen DNA (mtDNA) oder auf der nukleären DNA (nDNA). Demgegenüber sind sekundäre mitochondriale Dysfunktionen vor allem auf Umwelteinflüsse zurückzuführen. In jüngster Zeit häufen sich Hinweise darauf, dass auch mitochondriale Dysfunktionen bei vielen häufig auftretenden Augenerkrankungen wie dem Glaukom, dem „Trockenen Auge“, der diabetischen Retinopathie, der Katarakt und der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) eine wichtige Rolle spielen. Dieser Beitrag fasst den derzeitigen Kenntnisstand zu mitochondrialen Dysfunktionen und zur Rolle von Coenzym Q10 (CoQ10) als mögliche Therapieoption beim Glaukom zusammen.

Mitochondriale Störungen beim Parkinson-Syndrom

ZusammenfassungAbgesehen von den genetisch fixierten Parkinsonerkrankungen sind Ätiologie und Pathogenese des idiopathischen Parkinson-Syndroms nach wie vor ungeklärt. Während Umweltnoxen, genetische Prädisposition und steigendes Lebensalter als ätiologische Faktoren diskutiert werden, scheint der oxidative Stress ein zentrales Element des Pathogenesegeschehens zu sein. In diesem Zusammenhang spielt die mitochondriale Dysfunktion eine Schlüsselrolle. Atmungskettendefekte sind bei der Parkinsonerkrankung systemisch nachzuweisen. Obwohl bislang keine konstant nachzuweisenden parkinsonspezifischen Mutationen bekannt sind, spielt die Akkumulation von somatischen Deletionen in der mitochondrialen DNA der dopaminergen Neuronen offenbar eine wichtige Rolle. Außerdem konnten oxidative Schäden an Komplex I der Atmungskette in Parkinsongewebe nachgewiesen werden, die potenziell auf eine gesteigerte Radikalproduktion durch Mutationen und/oder Atmungskettenhemmstoffe zurückzuführen sind. Die Entdeckung des engen Mitochondrienbezugs einiger PARK-Gene ließ die Mitochondrien als bedeutsamen ätiopathogenetischen Faktor erneut in den Forschungsfokus rücken.