PHÂN TÍCH CHI PHÍ – HIỆU QUẢ MỘT SỐ INSULIN ANALOG SỬ DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 TẠI VIỆT NAM DỰA TRÊN MÔ HÌNH MARKOV

Đặt vấn đề: Đái tháo đường (ĐTĐ) típ 2 đang là một vấn đề y tế công cộng lớn trên thế giới và tại Việt Nam, với tỉ lệ mắc bệnh cao và đang có xu hướng gia tăng, ảnh hưởng nặng nề tới kinh tế và sức khỏe của người bệnh và xã hội. Insulin analog tác dụng kéo dài là một phương án điều trị ĐTĐ típ 2. Tại Việt Nam, hai insulin analog tác dụng kéo dài phổ biến nhất là insulin glargine và detemir. Mục tiêu của nghiên cứu là đánh giá chi phí – hiệu quả của hai insulin này trong điều trị ĐTĐ típ 2 tại Việt Nam. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả được thực hiện thông qua mô hình Markov, sử dụng các thông số đầu vào từ y văn đã được công bố trong nước và quốc tế. Mô hình Markov đánh giá trên 1000 bệnh nhân giả định, trong vòng 40 chu kỳ, với mỗi chu kỳ là 1 năm. Mô hình được xây dựng dựa trên quan điểm của xã hội. Mô hình mô phỏng chi phí và thỏa dụng dựa trên nguy cơ mắc các biến chứng ĐTĐ típ 2: hạ đường huyết, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, bệnh động mạch ngoại biên, các bệnh mạch máu nhỏ hoặc tử vong. Phân tích độ nhạy một chiều cũng được thực hiện. Kết quả: Việc sử dụng IGlar trong điều trị ĐTĐ típ 2 tại Việt Nam mang lại chi phí thấp hơn (giảm VND 26.288.432.135) và thỏa dụng cao hơn (tăng 210,945 QALY) so với IDet. Phân tích độ nhạy một chiều cho thấy kết quả phân tích phụ thuộc lớn vào liều sử dụng insulin trung bình và các thông số liên quan tới nguy cơ mắc biến chứng ĐTĐ, tuy nhiên, kết luận về chi phí – hiệu quả vượt trội của IGlar không thay đổi. Kết luận: Nghiên cứu đã cung cấp bằng chứng về tính chi phí – hiệu quả của IGlar trong điều trị ĐTĐ típ 2 tại Việt Nam.

Molecular and pharmacological characterization of insulin icodec: a new basal insulin analog designed for once-weekly dosing

IntroductionInsulin icodec is a novel, long-acting insulin analog designed to cover basal insulin requirements with once-weekly subcutaneous administration. Here we describe the molecular engineering and the biological and pharmacological properties of insulin icodec.Research design and methodsA number of in vitro assays measuring receptor binding, intracellular signaling as well as cellular metabolic and mitogenic responses were used to characterize the biological properties of insulin icodec. To evaluate the pharmacological properties of insulin icodec in individuals with type 2 diabetes, a randomized, double-blind, double-dummy, active-controlled, multiple-dose, dose escalation trial was conducted.ResultsThe long half-life of insulin icodec was achieved by introducing modifications to the insulin molecule aiming to obtain a safe, albumin-bound circulating depot of insulin icodec, providing protracted insulin action and clearance. Addition of a C20 fatty diacid-containing side chain imparts strong, reversible albumin binding, while three amino acid substitutions (A14E, B16H and B25H) provide molecular stability and contribute to attenuating insulin receptor (IR) binding and clearance, further prolonging the half-life. In vitro cell-based studies showed that insulin icodec activates the same dose-dependent IR-mediated signaling and metabolic responses as native human insulin (HI). The affinity of insulin icodec for the insulin-like growth factor-1 receptor was proportionately lower than its binding to the IR, and the in vitro mitogenic effect of insulin icodec in various human cells was low relative to HI. The clinical pharmacology trial in people with type 2 diabetes showed that insulin icodec was well tolerated and has pharmacokinetic/pharmacodynamic properties that are suited for once-weekly dosing, with a mean half-life of 196 hours and close to even distribution of glucose-lowering effect over the entire dosing interval of 1 week.ConclusionsThe molecular modifications introduced into insulin icodec provide a novel basal insulin with biological and pharmacokinetic/pharmacodynamic properties suitable for once-weekly dosing.Trial registration numberNCT02964104.

ĐÁNH GIÁ CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CỦA INSULIN GLARGINE VÀ DETEMIR TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 2 TẠI VIỆT NAM

Đặt vấn đề: Đái tháo đường (ĐTĐ) típ 2 đang gia tăng về tỉ lệ mắc bệnh, ảnh hưởng lớn tới sức khỏe, chất lượng cuộc sống người bệnh và đặt gánh nặng kinh tế cho hệ thống y tế. Sử dụng insulin nền tác dụng kéo dài là một trong nhiều phác đồ điều trị ĐTĐ tại Việt Nam. Mục tiêu của nghiên cứu là so sánh chi phí - hiệu quả giữa hai thuốc insulin analog tác dụng kéo dài glargine và detemir trong điều trị ĐTĐ típ 2 ở Việt Nam. Phương pháp nghiên cứu: Phân tích chi phí- hiệu quả sử dụng mô hình cây quyết định với các thông số đầu vào dựa trên tổng quan y văn. Phân tích dựa trên quan điểm của cơ quan chi trả bảo hiểm. Mô hình ước tính chi phí và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân sử dụng insulin glargine hoặc detemir và các biến chứng đái tháo đường bao gồm: đột quỵ, nhồi máu cơ tim, bệnh mạch máu ngoại biên và hạ đường huyết mức độ nghiêm trọng. Xác suất dịch chuyển, chi phí và thỏa dụng của bệnh nhân được hiệu chỉnh dựa trên %HbA1c giảm trung bình khi sử dụng thuốc và khả năng kiểm soát HbA1c (≤7%) của mỗi insulin. Phân tích độ nhạy một chiều được áp dụng trên các thông số đầu vào như liều dùng insulin, tỉ lệ mắc biến chứng, tỉ lệ giảm nguy cơ và chi phí điều trị biến chứng. Kết quả: Insulin glargine có chi phí – hiệu quả vượt trội, chi phí tiết kiệm trung bình 1.853.848 VND/bệnh nhân/năm, hiệu quả tính theo thỏa dụng gia tăng trung bình 0,0008 QALY/bệnh nhân/năm. Kết luận: Bằng chứng cho thấy việc sử dụng insulin glargine điều trị ĐTĐ típ 2 trong bối cảnh Việt Nam có thể đem lại chi phí – hiệu quả cho cơ quan chi trả bảo hiểm.

Insertion of a synthetic switch into insulin provides metabolite-dependent regulation of hormone–receptor activation

Insulin-signaling requires conformational change: whereas the free hormone and its receptor each adopt autoinhibited conformations, their binding leads to structural reorganization. To test the functional coupling between insulin’s “hinge opening” and receptor activation, we inserted an artificial ligand-dependent switch into the insulin molecule. Ligand-binding disrupts an internal tether designed to stabilize the hormone’s native closed and inactive conformation, thereby enabling productive receptor engagement. This scheme exploited a diol sensor (meta-fluoro-phenylboronic acid at GlyA1) and internal diol (3,4-dihydroxybenzoate at LysB28). The sensor recognizes monosaccharides (fructose > glucose). Studies of insulin-signaling in human hepatoma-derived cells (HepG2) demonstrated fructose-dependent receptor autophosphorylation leading to appropriate downstream signaling events, including a specific kinase cascade and metabolic gene regulation (gluconeogenesis and lipogenesis). Addition of glucose (an isomeric ligand with negligible sensor affinity) did not activate the hormone. Similarly, metabolite-regulated signaling was not observed in control studies of 1) an unmodified insulin analog or 2) an analog containing a diol sensor without internal tethering. Although secondary structure (as probed by circular dichroism) was unaffected by ligand-binding, heteronuclear NMR studies revealed subtle local and nonlocal monosaccharide-dependent changes in structure. Insertion of a synthetic switch into insulin has thus demonstrated coupling between hinge-opening and allosteric holoreceptor signaling. In addition to this foundational finding, our results provide proof of principle for design of a mechanism-based metabolite-responsive insulin. In particular, replacement of the present fructose sensor by an analogous glucose sensor may enable translational development of a “smart” insulin analog to mitigate hypoglycemic risk in diabetes therapy.

The correlation of structural and binding affinity of insulin analog to the onset of action for diabetic therapy

Background: These days, insulin analog production has been improved and becoming popular. The advantages of insulin analog have been extensively reviewed in terms of effectiveness compared to human insulin. Each of the insulin analog industries has claimed their safety and efficacy based on in vivo and in vitro to overcome type 2 diabetes. Hereby, we report on the identification of highly effective analog-based insulin on structure and binding affinity computationally, to confirm its potential and give a broader point of view to insulin analog users. Methods: Five types of insulin analogs, Aspart, Glargine, Detemir, Lispro and Degludec, were analyzed. We grouped and clustered the sequence by alignment to identify the closeness and sequence similarity between samples, continued by superimposing analysis and undertaking binding affinity identification utilizing of a docking analysis approach. Results: Lispro had the least sequence similarity to other types, close to Aspart (96%) and Glargine (90.5%), while Detemir and Degludec showed 100% similarity we decide to only use Degludec for the next analysis. Furthermore, Lispro, Aspart, and Glargine exhibited structural similarity strengthened by the lack of significant difference in the RMSD data. Importantly, Aspart had the highest binding affinity score (-66.1 +/- 7.1 Kcal/mol) in the docking analysis to the insulin receptor (INSR) and similar binding site areas to human insulin. Conclusion: Our finding revealed that the strength of insulin analogs towards insulin receptors is identic with its rapid mechanism in the human body. Keywords: computation, docking, insulin analog, sequence similarity, structure Abstrak Latar belakang: Saat ini, produksi analog insulin meningkat dan menjadi popular. Keuntungan analog insulin telah ditinjau secara ekstensif dalam hal efektivitas dibandingkan dengan insulin manusia. Masing-masing industri analog insulin mengklaim keamanan dan kemanjurannya berdasarkan in vivo dan in vitro untuk mengatasi diabetes tipe 2. Kami melaporkan identifikasi insulin analog yang efektif berdasarkan struktur dan afinitas pengikatan secara komputasi, untuk mengonfirmasi potensi serta memberikan sudut pandang yang lebih luas kepada pengguna insulin analog. Metode: Lima jenis analog insulin, Aspart, Glargine, Detemir, Lispro, dan Degludec, dianalisis. Kami membandingkan dan mengelompokkan urutan tersebut dengan penyelarasan untuk mengidentifikasi kedekatan dan kesamaan urutan antar sampel dilanjutkan dengan superimposing analysis dan melakukan identifikasi binding affinity menggunakan pendekatan analisis docking. Hasil: Lispro memiliki kemiripan sekuen paling rendah dengan jenis lainnya, mendekati Aspart (96%) dan glargine (90,5%), sedangkan Determir dan Degludec menunjukkan kemiripan 100% sehingga kami menggunakan Degludec untuk analisis selanjutnya. Selain itu, Lispro, Aspart, dan Glargine menunjukkan kesamaan struktural yang diperkuat oleh rendahnya nilai signifikansi pada data RMSD. Perlu digarisbawahi bahwa Aspart memiliki skor afinitas pengikatan tertinggi (-66.1 +/- 7.1 kkal / mol) dalam analisis docking ke reseptor insulin (INSR) dan memiliki area pengikatan yang serupa dengan insulin manusia. Kesimpulan: Penemuan kami mengungkapkan bahwa kekuatan insulin analog sejalan dengan laju mekanismenya di dalam tubuh manusia Kata kunci: komputasi, docking, insulin analog, kemiripan sekuen, struktur

Analisis Efektivitas Insulin Analog dan Human yang Digunakan pada Penderita Diabetes Melitus Tipe-2 dengan Biaya BPJS di RS. Islam Sukapura 2018

Latar Belakang: Insulin merupakan obat diabetes melitus tipe-2 terutama digunakan pada pasien yang sudah tidak responsif dengan obat oral. Dikenal 2 kelompok insulin yaitu insulin analog dan insulin human. Strategi pengobatan optimal untuk pasien diberikan antidiabetik oral. Apabila kadar HbA1c > 7%, dapat diberikan insulin atau antidiabetik oral monoterapi Tujuan: Tujuan penelitian ini adalah membandingkan efektifitas pengobatan menggunakan obat insulin analog dan insulin human di RS. Islam Sukapura dalam periode Januari– Desember 2018. Metode: Studi retrospektif ini dilakukan berdasarkan rekam medis pasien diabetes melitus tipe-2 yang berobat di poliklinik penyakit dalam RS.Islam Sukapura dalam periode Januari–Desember 2018. Uji statistic yang digunakan yaitu uji beda mann-whitney dan uji chi-square. Hasil: Dari 200 pasien terdapat 82 orang yang mendapatkan insulin human dan rata-rata selisih HbA1c awal dan akhir sebesar 1,40 %. Pada 118 pasien yang mendapatkan insulin analog, rata-rata selisih HbA1c awal dan akhir sebesar 1,34 %. Secara statistik tidak terdapat perbedaan bermakna antara rerata selisih HbA1c awal dan akhir pasien yang mendapatkan insulin human dan insulin analog (P=0,785). Efek samping insulin yang ditemukan seperti hipoglikemia sebesar 3,5% yang dapat terjadi pada pemberian Insulin dalam jangka waktu lama dan pada dosis yang besar. Simpulan: Tidak ada perbedaan yang bermakna secara statistik maupun klinik efektifitas insulin human dibandingkan insulin analog.

Subcutaneously Delivered Nano-Insulin Drug as Label Free Nanotheranostic

In this study, it has aimed to understand the relationship between purified insulin and insulin receptor, also nanoinsulin and insulin receptors. The insulin receptor has separated from rat liver using a cryogel column material that is photosensitively insulin cross-linked in the Fast Protein Liquid Chromatography (FPLC) system based on the affinity between insulin and insulin receptor. In the second step, an isolated insulin receptor has used to synthesize insulin receptor cross-linked cryogels for purifying insulin from rats. Subcutaneously delivered nano-insulin drug has prepared from the purified insulin using AmiNoAcid (monomer) Decorated and Light Underpinning Conjugation Approach (ANADOLUCA) method. Lastly, Reflectometric Interference Spectroscopy (RIfS) study has performed to understand the interaction between purified insulin receptor and purified insulin, commercial insulin analog, and nano insulin. These studies have demonstrated that nano-insulin drugs can be effectively used as a theranostic platform to monitor affinity and blocking interactions of nanoprotein drug and its receptor.

Insertion of a Synthetic Switch Into Insulin Provides Metabolite-Dependent Regulation of Hormone-Receptor Activation

Insulin signaling requires conformational change: whereas the free hormone and its receptor each adopt autoinhibited conformations, their binding leads to large-scale structural reorganization. To test the coupling between insulin’s “opening” and receptor activation, we inserted an artificial ligand-dependent switch into insulin. Ligand binding disrupts an internal tether designed to stabilize the hormone’s native closed and inactive conformation, thereby enabling productive receptor engagement. This scheme exploited a diol sensor (meta-fluoro-phenylboronic acid at GlyA1) and internal diol (3,4-dihydroxybenzoate at LysB28). The sensor recognizes monosaccharides (fructose > glucose). Studies of insulin signaling in human hepatoma-derived cells (HepG2) demonstrated fructose-dependent receptor autophosphorylation leading to appropriate downstream signaling events, including a specific kinase cascade and metabolic gene regulation (gluconeogenesis and lipogenesis). Addition of glucose (an isomeric ligand with negligible sensor affinity) did not activate the receptor. Similarly, metabolite-regulated signaling was not observed in control studies of (i) an unmodified insulin analog or (ii) an analog containing a diol sensor in the absence of internal tethering. Although as expected CD-detected secondary structure was unaffected by ligand binding, heteronuclear NMR studies revealed subtle local and nonlocal monosaccharide-dependent changes in structure. Insertion of a synthetic switch into insulin has thus demonstrated coupling between hinge-opening and holoreceptor signaling. In addition to this basic finding, our results provide proof of principle for a mechanism-based metabolite-responsive insulin. In particular, replacement of the present fructose sensor by an analogous glucose sensor may enable translational development of a “smart” insulin analog designed to mitigate risk of hypoglycemia in the treatment of diabetes mellitus.

Evaluasi Outcome Klinis Penggunaan Insulin Analog dan Insulin Manusia pada Pasien DM Tipe 2 JKN Rawat Jalan Tahun 2015-2016 Di RSUD Tarakan

Penelitian ini bertujuan mengetahui perbandingan profil pengobatan, outcome klinis dan biaya antara insulin analog dengan insulin manusia. Penelitian menggunakan metode longitudinal time series melalui pengumpulan data secara retrospektif menggunakan penelusuran rekam medis dan kuitansi biaya pengobatan. Sampel yang diambil adalah pasien DM tipe 2 JKN rawat jalan dengan terapi insulin periode Januari 2015-Desember 2016 di RSUD Tarakan yang memenuhi kriteria inklusi sebanyak 156 orang. Hasil analisis diperoleh penggunaan terbanyak adalah insulin Analog tunggal (98,19%). Proporsi obat non DM (56,15%) dan obat DM (43,85%). Rata-rata outcome klinis GDP (164,74 mg/ dL) dan GDPP (200,48 mg/ dL). Rata-rata outcome klinis HbA1C pengguna insulin analog tunggal (7,82%) lebih baik dibanding pengguna insulin lainnya. Hasil uji Mann Whitney diperoleh outcome klinis GDP, GDPP dan HbA1C insulin analog tunggal dengan insulin manusia tunggal tidak berbeda nyata (p value >0,05). Hasil Outcome klinis GDP dan HbA1C insulin analog tunggal dibanding kombinasi insulin manusia+analog berbeda secara nyata (p value 0,00) , sedangkan GDPP tidak berbeda nyata (p value 0,222). Rata-rata biaya pengobatan 30 hari Insulin analog tunggal dengan insulin manusia tunggal berbeda nyata (p value 0,001). Rata rata biaya pengobatan 30 hari Insulin manusia tunggal dengan kombinasi insulin analog+analog, kombinasi insulin analog+analog+OAD, kombinasi insulin analog+OAD dan kombinasi insulin manusia+analog berbeda nyata (p value 0,00). Kombinasi insulin analog+analog+OAD dengan kombinasi insulin manusia+OAD dan kombinasi insulin analog+OAD berbeda nyata (p value 0,00). Biaya rata-rata kombinasi insulin analog+analog+OAD lebih tinggi dibanding biaya rata-rata kombinasi Insulin analog+OAD dan kombinasi insulin manusia+OAD.