Bulevirtide als erster spezifischer Wirkstoff gegen Hepatitis-D-Virusinfektionen – Mechanismus und klinische Wirkung

ZusammenfassungDie Blockade des Zelleintritts von Krankheitserregern ist ein geeigneter Ansatz, um Neuinfektionen zu verhindern. Der therapeutische Einsatz von Eintrittsinhibitoren bei chronisch infizierten Patienten war jedoch bisher nur begrenzt erfolgreich. Zur Behandlung von chronischen Hepatitis-D-Virus-(HDV-)Infektionen wurde im Juli 2020 mit Bulevirtide (BLV) ein vielversprechender Wirkstoff bedingt zugelassen, der auf diesem Wirkprinzip beruht. Zuvor hatten für HDV keine gezielte Medikation zur Verfügung gestanden und die Behandlung beruhte auf dem Off-Label-Einsatz von Interferon-Alpha/Peginterferon-Alpha (IFNα/Peg-IFNα). In diesem Beitrag wird ein Überblick über die Grundlagen des Wirkmechanismus von BLV gegeben und bisher vorliegende klinische Daten werden zusammengefasst.Eine HDV-Infektion manifestiert sich als Ko- oder Superinfektion bei Hepatitis-B-Virus-(HBV-)Infektionen und betrifft 4,5–15 % der HBV-Patienten weltweit. HDV nutzt die Hüllproteine von HBV zur Verbreitung. BLV wirkt, indem es den HBV/HDV-Rezeptor natriumtaurocholat-co-transportierendes Polypeptid (NTCP) blockiert und so den Eintritt von HBV/HDV in Hepatozyten verhindert. BLV senkt die HDV-Serum-RNA-Spiegel und führt bei HBV/HDV-infizierten Personen zur Normalisierung der Alanin-Aminotransferase-(ALT-)Werte. Es hat ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil, selbst wenn es über 48 Wochen in hohen Dosen (10 mg täglich) verabreicht wird. In Kombination mit Peg-IFNα zeigt BLV synergistische Effekte auf die Senkung der HDV-RNA im Serum, aber auch auf die Hepatitis-B-Oberflächenantigen-(HBsAg‑)Spiegel. Dies führte bei einer Untergruppe von Patienten zu einer funktionellen Heilung, wenn 2 mg BLV plus Peg-IFNα verabreicht wurden. Der Mechanismus dieser wahrscheinlich immunvermittelten Eliminierung wird in Folgestudien untersucht.

10 Jahre Nationales Referenzzentrum für Hepatitis-B-Viren und Hepatitis-D-Viren in Gießen: Tätigkeiten und Erfahrungen

ZusammenfassungDas Nationale Referenzzentrum (NRZ) für Hepatitis-B-Viren (HBV) und Hepatitis-D-Viren (HDV) befindet sich seit seiner Gründung und Berufung im Jahr 2011 am Institut für Medizinische Virologie der Justus-Liebig-Universität Gießen (JLU). In diesem Beitrag werden die Tätigkeitsbereiche des NRZ und die damit verbundenen Erfahrungen beschrieben.Das NRZ bietet eine umfassende Beratungstätigkeit zu allen diagnostischen und klinischen Aspekten der akuten und chronischen Infektion mit HBV und HDV für den Öffentlichen Gesundheitsdienst (ÖGD), diagnostische Laboratorien, Kliniken, Forschungsinstitute und niedergelassene Ärzte. Unklare diagnostische Befunde können mit der am NRZ etablierten HBV/HDV-Spezialdiagnostik unter Verwendung von aktuellen molekularbiologischen, biochemischen und genetischen Untersuchungsmethoden analysiert, interpretiert und epidemiologische Zusammenhänge aufgeklärt werden. Das NRZ kann dabei auf eine umfangreiche Stammsammlung von vielen gut charakterisierten und klonierten HBV/HDV-Isolaten zurückgreifen, die eine vergleichende Analyse und Bewertung von antiviralen Resistenzmutationen und Immunescape-Varianten zulässt. Das NRZ initiiert und begleitet mit seinen nationalen und internationalen Partnerinstitutionen unter anderem Ringversuche zur Diagnostik der HBV-Resistenz, einschließlich Immunescape, zur Entwicklung und Validierung von internationalen Standards der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und zur Optimierung der quantitativen HDV-Genombestimmung. Das NRZ beteiligt sich aktiv an aktuellen Empfehlungen und Leitlinien zu HBV und HDV sowie an Empfehlungen von medizinischen Fachgesellschaften. Es weist mit Beiträgen in Form von nationalen und internationalen Vorträgen sowie mit Originalarbeiten und Kommentaren in nationalen und internationalen Journalen auf aktuelle HBV/HDV-relevante Aspekte hin.

Short ‘1.2× Genome’ Infectious Clone Initiates Kolmiovirid Replication in Boa constrictor Cells

Human hepatitis D virus (HDV) depends on hepatitis B virus co-infection and its glycoproteins for infectious particle formation. HDV was the sole known deltavirus for decades and believed to be a human-only pathogen. However, since 2018, several groups reported finding HDV-like agents from various hosts but without co-infecting hepadnaviruses. In vitro systems enabling helper virus-independent replication are key for studying the newly discovered deltaviruses. Others and we have successfully used constructs containing multimers of the deltavirus genome for the replication of various deltaviruses via transfection in cell culture. Here, we report the establishment of deltavirus infectious clones with 1.2× genome inserts bearing two copies of the genomic and antigenomic ribozymes. We used Swiss snake colony virus 1 as the model to compare the ability of the previously reported “2× genome” and the “1.2× genome” infectious clones to initiate replication in cell culture. Using immunofluorescence, qRT-PCR, immuno- and northern blotting, we found the 2× and 1.2× genome clones to similarly initiate deltavirus replication in vitro and both induced a persistent infection of snake cells. The 1.2× genome constructs enable easier introduction of modifications required for studying deltavirus replication and cellular interactions.

Novel Therapies of Hepatitis B and D

Hepatitis B virus (HBV) infection is a global public health issue and is a major cause of cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). Hepatitis D virus (HDV) requires the hepatitis B surface antigen (HBsAg) to replicate. The eradication of HBV, therefore, can also cure HDV. The current therapies for chronic hepatitis B and D are suboptimal and cannot definitely cure the viruses. In order to achieve functional or complete cure of these infections, novel therapeutic agents that target the various sites of the viral replicative cycle are necessary. Furthermore, novel immunomodulatory agents are also essential to achieve viral clearance. Many of these new promising compounds such as entry inhibitors, covalently closed circular DNA (cccDNA) inhibitors, small interfering RNAs (siRNAs), capsid assembly modulators and nucleic acid polymers are in various stages of clinical developments. In this review article, we provided a comprehensive overview of the structure and lifecycle of HBV, the limitations of the current therapies and a summary of the novel therapeutic agents for both HDV and HBV infection.

Ubiquitinated Hepatitis D Antigen-Loaded Microvesicles Induce a Potent Specific Cellular Immune Response to Inhibit HDV Replication in Vivo

Hepatitis D is the most severe viral hepatitis with accelerating the process of liver cirrhosis and increasing the risk of hepatocellular carcinoma. However, there are no effective antiviral drugs.

Bacteria Are New Targets for Inhibitors of Human Farnesyltransferase

Farnesyltransferase inhibitors (FTIs) are focus for the treatment of several diseases, particularly in the field of cancer therapy. Their potential, however, goes even further, as a number of studies have evaluated FTIs for the treatment of infectious diseases such as malaria, African sleeping sickness, leishmaniosis, and hepatitis D virus infection. Little is known about protein prenylation mechanisms in human pathogens. However, disruption of IspA, a gene encoding the geranyltranstransferase of Staphylococcus aureus (S. aureus) leads to reprogramming of cellular behavior as well as impaired growth and decreased resistance to cell wall-targeting antibiotics. We used an agar well diffusion assay and a time kill assay and determined the minimum inhibitory concentrations of the FTIs lonafarnib and tipifarnib. Additionally, we conducted cell viability assays. We aimed to characterize the effect of these FTIs on S. aureus, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis), Escherichia coli (E. coli), Enterococcus faecium (E. faecium), Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), and Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae). Both the FTIs lonafarnib and tipifarnib were capable of inhibiting the growth of the Gram-positive bacteria S. aureus, MRSA, S. epidermidis, and S. pneumoniae, whereas no effect was observed on Gram-negative bacteria. The analysis of the impact of lonafarnib and tipifarnib on common human pathogens might lead to novel insights into their defense mechanisms and therefore provide new therapeutic targets for antibiotic-resistant bacterial infections.