Frühe Diagnostik und Therapie der Kleingefäßvaskulitiden

ZUSAMMENFASSUNGDie Kleingefäßvaskulitiden als Untergruppe der Vaskulitiden stellen selbst auch ein Spektrum an verschiedenen Subentitäten dar, deren Diagnostik und Therapie teilweise fachübergreifend erfolgt. Man unterscheidet die ANCA-assoziierten von den Nicht-ANCA-assoziierten Vaskulitiden. Es handelt sich um die Granulomatose mit Polyangiitis, die mikroskopische Polyangiitis, die antiglomeruläre Basalmembran-Erkrankung, die kryoglobulinämische Vaskulitis, die IgA-Vaskulitis und die hypokomplementämische Urtikariavaskulitis. Epidemiologische Kennzahlen schwanken, nicht zuletzt aufgrund ihrer Seltenheit, allerdings konnten verbesserte diagnostische Möglichkeiten, erhöhtes Bewusstsein und vertiefte Kenntnis für diese Erkrankungen auch besser regionale und Altersunterschiede erkennbar machen. Eine breite Zahl an Organen kann betroffen sein, häufig liegt, je nach Subentität, eine Organprädilektion vor. Die Behandlung der Kleingefäßvaskulitiden orientiert sich an Schwere und Ausmaß der Krankheit und variiert zwischen den einzelnen Subentitäten. Hauptvertreter der medikamentösen Therapie sind Glukokortikoide, Rituximab und Cyclophosphamid.

Risikostratifizierung bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden

ZusammenfassungANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV) sind nekrotisierende Vaskulitiden der kleinen bis mittelgroßen Gefäße, welche die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), die mikroskopische Polyangiitis (MPA) und die Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) umfassen. AAV gehen häufig mit Organfunktion-bedrohenden Manifestationen und einer entsprechend erhöhten Mortalität einher. Für die Planung von Diagnostik, Therapie und Langzeitbetreuung ist daher eine Risikostratifizierung im Hinblick auf Mortalität, Entwicklung schwerer Organinsuffizienzen, insbesondere einer terminalen Niereninsuffizienz, mögliche Therapieresistenz, Rezidive, Infektionen und Malignome erforderlich. Wichtige Risikofaktoren für erhöhte Mortalität und/oder terminale Niereninsuffizienz sind neben der renalen Beteiligung per se eine bereits zum Zeitpunkt der Diagnose deutlich eingeschränkte renale Funktion einschliesslich initialer Dialysepflichtigkeit, eine hohe initiale Aktivität der AAV gemessen am Birmingham Vaskulitis Activity Score, aber auch kardiale und gastrointestinale Manifestationen, Infektionen, Anämie sowie ein Alter von>65 Jahren. Histologisch ist der Nachweis chronischer irreversibler glomerulärer und tubulärer Läsionen in der Nierenbiopsie mit einer schlechten Prognose im Hinblick auf die Nierenfunktion assoziiert. Basierend auf der histopathologischen Klassifikation der ANCA-assoziierten Glomerulonephritis (GN) ist der Befund einer sklerosierenden GN mit einer besonders ungünstigen Prognose assoziiert, während die fokale GN sehr selten zur terminalen Niereninsuffizienz führt. MPO-ANCA zeigen eine Assoziation mit chronischen Läsionen in der Nierenbiopsie sowie erhöhter Mortalität und erhöhtem Risiko für terminale Niereninsuffizienz. Im Hinblick auf die pulmonale Beteiligung sind alveoläre Hämorrhagie und interstitielle Lungenerkrankung mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Bei EGPA wird die Prognose entscheidend durch die Kardiomyopathie bestimmt. Risikofaktoren für Rezidive weichen erheblich von denen für Mortalität und terminale Niereninsuffizienz ab. Ein erhöhtes Rezidivrisiko besteht bei Nachweis von PR3-ANCA, GPA und pulmonaler Beteiligung. Auch bei granulomatösen Läsionen, Beteiligung des oberen Respirationstraktes und kardiovaskulären Manifestationen wird ein erhöhtes Rezidivrisiko beschrieben. Im Gegensatz zur Assoziation einer initial schlechten Nierenfunktion mit Mortalität und terminaler Niereninsuffizienz, wurde für Patienten mit initial guter Nierenfunktion ein erhöhtes Rezidivrisiko gezeigt. Weitere Risikofaktoren für Rezidive sind Staphylokokken-Besiedelung der Nase, frühere Rezidive und ANCA-Positivität nach Remissionsinduktion. Titeranstieg oder Wiederauftreten von ANCA zeigen nur eine moderate Beziehung zum Rezidivrisiko. Der prädiktive Wert für Rezidive ist offenbar bei bestimmten Subgruppen, wie bei Patienten mit renaler Beteiligung und pulmonaler Hämorrhagie sowie bei mit Rituximab-behandelten Patienten besser als bei Patienten mit granulomatösen Manifestationen. Daher ist eine Therapieentscheidung allein auf Basis der Entwicklung der ANCA-Titer nicht möglich. Risikofaktoren für schwere Infektionen sind höher dosierte und prolongierte Glukokortikoidtherapie, Leuko- und Lymphopenie, höheres Lebenalter, Niereninsuffizienz und pulmonale Beteiligung. Die Malignomrate insbesondere für Nicht-Melanom-Hauttumoren, Harnblasenkarzinome und Leukämie ist bei AAV erhöht und zeigt eine Assoziation mit hohen kumulativen Cyclophosphamiddosen. Da insbesondere frühzeitige irreversible Organschäden die Prognose bestimmen und Rezidive die Entwicklung irreversibler Schäden treiben, sind frühestmögliche Diagnose und Therapie sowie rasches Erkennen und Vermeiden von Rezidiven essentiell für die Risikominimierung.

Anti-B-Zell-Antikörpertherapie zur Remissionserhaltung bei Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis

ZusammenfassungDie Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und die mikroskopische Polyangiitis (MPA) stellen als primäre nekrotisierende Kleingefäßvaskulitiden die häufigsten ANCA-assoziierten Vaskulitiden dar. Bei diesen, früher oft tödlich verlaufenden Erkrankungen kann heute durch eine Stadien-adaptierte Immunsuppression in den meisten Fällen eine Remission erzielt werden. Diese mündet jedoch nicht in eine Heilung oder medikamentenfreie Langzeitremission. Es bedarf deshalb einer remissionserhaltenden Therapie. Aktuelle randomisierte kontrollierte Studien zeigen, dass unter einer remissionserhaltenden Behandlung mit halbjährlich verabreichtem anti-B-Zell-Antikörper Rituximab weniger Rezidive auftreten als unter der bisherigen Standardmedikation mit Azathioprin bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil. Diese Daten führten 2018 zur Zulassung von Rituximab als remissionserhaltende Therapie der GPA und MPA. Unter einer solchen Rituximab-Therapie muss mit einer Immunglobulindepletion sowie späten Zytopenien mit begleitenden Infekten gerechnet werden. Leitlinien und Expertenempfehlungen zu Infektprophylaxen, Impfungen und Immunglobulinsubstitution werden in diesem Beitrag vorgestellt.

ANCA-assoziierte Vaskulitis: Frühe Krankheitskontrolle sagt Prognose voraus

Durch antineutrophile cytoplasmatische Antikörper (ANCA) ausgelöste Vaskulitiden, beispielsweise die Granulomatose mit Polyangiitis und die mikroskopische Polyangiitis, betreffen vorwiegend die kleinen Blutgefäße und führen unbehandelt zu schweren Organschäden und zum Tod. Wie wirkt sich die Krankheitskontrolle wenige Monate nach der Diagnosestellung auf die langfristige Prognose der Betroffenen aus?

ANCA-assoziierte Vaskulitiden – Update 2017

Was ist neu? Stratifizierung ANCA-assoziierter Vaskulitiden (AAV) Da genetische Polymorphismen bei AAV stärker mit dem ANCA-Typ (Proteinase 3 [PR3], Myeloperoxidase [MPO]) als mit dem Krankheitsphänotyp (Granulomatose mit Polyangiitis [GPA] vs. Mikroskopische Polyangiitis [MPA)) assoziiert sind, tritt die phänotypische Unterscheidung zwischen GPA und MPA in den Hintergrund. PR3- und MPO-ANCA sind außerdem prädiktiv für therapeutisches Ansprechen und Rezidivwahrscheinlichkeit. ANCA-Immunfluoreszenztest (ANCA-IFT) Der ANCA-IFT ist zur Diagnostik von AAV zugunsten eines Festphasenimmunoassays auf die ANCA Zielantigene Proteinase 3 und Myeloperoxidase entbehrlich. Pathogenese Bestimmte Untergruppen neutrophiler Granulozyten verstärken und unterhalten die Immunreaktion bei AAV, indem sie extrazelluläre Chromatinnetze bilden (NETs), auf denen sie PR3 und MPO präsentieren. Management von AAV Es gibt eine aktuelle Leitlinie der europäischen rheumatologischen und nephrologischen Fachgesellschaften zum Management von Patienten mit AAV. Ein oraler Komplement-5a-Rezeptor-Inhibitor hat sich in einer Proof of Concept-Studie bei AAV als wirksam erwiesen. IL-5-Antikörper sind für die hypereosinophilen Syndrome zugelassen und damit ein neues Therapieprinzip für die refraktäre eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA). Biomarker Es sind Biomarker zur Ergänzung der bislang klinischen Einschätzung von Remission, Rezidiv und therapeutischem Ansprechen in der Entwicklung, wovon der lösliche CD163-Marker im Urin eine große Trennschärfe aufweist und Marktreife erlangen dürfte.