Risikostratifizierung bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden

ZusammenfassungANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV) sind nekrotisierende Vaskulitiden der kleinen bis mittelgroßen Gefäße, welche die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), die mikroskopische Polyangiitis (MPA) und die Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) umfassen. AAV gehen häufig mit Organfunktion-bedrohenden Manifestationen und einer entsprechend erhöhten Mortalität einher. Für die Planung von Diagnostik, Therapie und Langzeitbetreuung ist daher eine Risikostratifizierung im Hinblick auf Mortalität, Entwicklung schwerer Organinsuffizienzen, insbesondere einer terminalen Niereninsuffizienz, mögliche Therapieresistenz, Rezidive, Infektionen und Malignome erforderlich. Wichtige Risikofaktoren für erhöhte Mortalität und/oder terminale Niereninsuffizienz sind neben der renalen Beteiligung per se eine bereits zum Zeitpunkt der Diagnose deutlich eingeschränkte renale Funktion einschliesslich initialer Dialysepflichtigkeit, eine hohe initiale Aktivität der AAV gemessen am Birmingham Vaskulitis Activity Score, aber auch kardiale und gastrointestinale Manifestationen, Infektionen, Anämie sowie ein Alter von>65 Jahren. Histologisch ist der Nachweis chronischer irreversibler glomerulärer und tubulärer Läsionen in der Nierenbiopsie mit einer schlechten Prognose im Hinblick auf die Nierenfunktion assoziiert. Basierend auf der histopathologischen Klassifikation der ANCA-assoziierten Glomerulonephritis (GN) ist der Befund einer sklerosierenden GN mit einer besonders ungünstigen Prognose assoziiert, während die fokale GN sehr selten zur terminalen Niereninsuffizienz führt. MPO-ANCA zeigen eine Assoziation mit chronischen Läsionen in der Nierenbiopsie sowie erhöhter Mortalität und erhöhtem Risiko für terminale Niereninsuffizienz. Im Hinblick auf die pulmonale Beteiligung sind alveoläre Hämorrhagie und interstitielle Lungenerkrankung mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Bei EGPA wird die Prognose entscheidend durch die Kardiomyopathie bestimmt. Risikofaktoren für Rezidive weichen erheblich von denen für Mortalität und terminale Niereninsuffizienz ab. Ein erhöhtes Rezidivrisiko besteht bei Nachweis von PR3-ANCA, GPA und pulmonaler Beteiligung. Auch bei granulomatösen Läsionen, Beteiligung des oberen Respirationstraktes und kardiovaskulären Manifestationen wird ein erhöhtes Rezidivrisiko beschrieben. Im Gegensatz zur Assoziation einer initial schlechten Nierenfunktion mit Mortalität und terminaler Niereninsuffizienz, wurde für Patienten mit initial guter Nierenfunktion ein erhöhtes Rezidivrisiko gezeigt. Weitere Risikofaktoren für Rezidive sind Staphylokokken-Besiedelung der Nase, frühere Rezidive und ANCA-Positivität nach Remissionsinduktion. Titeranstieg oder Wiederauftreten von ANCA zeigen nur eine moderate Beziehung zum Rezidivrisiko. Der prädiktive Wert für Rezidive ist offenbar bei bestimmten Subgruppen, wie bei Patienten mit renaler Beteiligung und pulmonaler Hämorrhagie sowie bei mit Rituximab-behandelten Patienten besser als bei Patienten mit granulomatösen Manifestationen. Daher ist eine Therapieentscheidung allein auf Basis der Entwicklung der ANCA-Titer nicht möglich. Risikofaktoren für schwere Infektionen sind höher dosierte und prolongierte Glukokortikoidtherapie, Leuko- und Lymphopenie, höheres Lebenalter, Niereninsuffizienz und pulmonale Beteiligung. Die Malignomrate insbesondere für Nicht-Melanom-Hauttumoren, Harnblasenkarzinome und Leukämie ist bei AAV erhöht und zeigt eine Assoziation mit hohen kumulativen Cyclophosphamiddosen. Da insbesondere frühzeitige irreversible Organschäden die Prognose bestimmen und Rezidive die Entwicklung irreversibler Schäden treiben, sind frühestmögliche Diagnose und Therapie sowie rasches Erkennen und Vermeiden von Rezidiven essentiell für die Risikominimierung.

Risikostratifizierung ausgewählter schwerer Organbeteiligungen bei Systemischer Sklerose und bei Lupus-Nephritis

ZusammenfassungInterstitielle Lungenerkrankung (ILD), pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH), kardiale Beteiligung und renale Krise sind schwere Prognose-bestimmende Manifestationen der Systemischen Sklerose (SSc). Digitale Ulcerationen führen zu erheblicher Beeinträchtigung von Erwerbsfähigkeit und Lebensqualität. Im Rahmen der Betreuung von SSc-Patienten ist daher eine Risikostratifizierung in Hinblick auf Entwicklung und Progression dieser schweren Manifestationen von wesentlicher Bedeutung. Risikofaktoren für die Entwicklung einer SSc-ILD sind diffuse cutane Sklerodermie (dcSSc), männliches Geschlecht und der Nachweis von Topoisomerase-I-Antikörpern. Ausmaß und Verlauf der SSc-ILD sind variabel. Klinik, Ausgangsbefund und Dynamik der Lungenfunktion und hochauflösendes CT (HR-CT) des Thorax werden genutzt, um frühzeitig Patienten zu identifizieren, welche einer Immunsuppression bedürfen und von jenen zu unterscheiden, bei denen zunächst engmaschige Verlaufskontrollen vertretbar sind. Zu den Risikofaktoren einer SSc-PAH zählen langer Krankheitsverlauf, hohes Lebensalter bei Beginn der SSc, schwere Raynaud-Symptomatik, schwere digitale Ischämien sowie Teleangiektasien, der Nachweis von Centromer-Antikörpern sowie Antikörpern gegen Endothelin-A-Rezeptor und Angiotensin-1-Rezeptor und Hyperurikämie. Bei etablierter PAH erfolgt die Risikostratifizierung auf Basis der kalkulierten 1-Jahres-Mortaliät. Zur Kalkulation der 1-Jahresmortalität werden anamnestische und klinische Parameter wie Symptomprogression, Auftreten von Synkopen, Vorhandensein klinischer Zeichen einer Rechtsherzinsuffizienz, funktionelle WHO-Klasse, funktionsdiagnostische, laborchemische, echokardiografische sowie hämodynamische Parameter herangezogen. Nach den aktuellen Empfehlungen zur Therapie der PAH ist eine primäre Kombinationstherapie zumindest ab WHO-Funktionsklasse III und einem intermediären Risiko (1-Jahres-Mortalität≥5%) indiziert. Wesentliche Risikofaktoren einer kardialen Beteiligung bei SSc sind höheres Lebensalter, dcSSc und der Nachweis von Topoisomerase I-Antikörpern. Zu den Risikofaktoren der renalen Krise bei SSc zählen dcSSc, männliches Geschlecht, der Nachweis von RNA-Polymerase III-Antikörpern, vorbestehende Proteinurie, aber auch eine Vortherapie mit Glukokortikoiden, ACE-Hemmern und Cyclosporin. Digitale Ulcera (DU) treten bei ca. 50% der Patienten auf. Risikofaktoren von DU sind dcSSc, Nachweis von Topoisomerase I-Antikörpern, früher Beginn der Raynaud-Symptomatik, hoher Rodnan Skin Score und männliches Geschlecht. Entscheidendes Therapieziel bei der Lupus-Nephritis (LN) ist der Erhalt einer normalen Nierenfunktion und die Vermeidung einer terminalen Niereninsuffizienz, welche mit einer erhöhten Letalität assoziiert ist. Zu den Risikofaktoren eines ungünstigen Langzeitverlaufs der LN zählen v. a. eine initiale irreversible Nierenfunktionseinschränkung im Zusammenhang mit irreversiblen chronischen Läsionen in der Nierenbiopsie, unzureichend kontrollierte arterielle Hypertonie, ausgeprägte initiale Proteinurie und männliches Geschlecht. Eine effektive Reduktion der Proteinurie auf<0,5–0,8 g/d innerhalb von 12 Monaten nach Beginn der Remissionsinduktion signalisiert dagegen eine günstige Prognose. Frühestmögliche Diagnose der LN und umgehende auf dem Befund der Nierenbiopsie basierende Therapie sowie Reinduktion bei ausbleibender Remission sind entscheidend für eine Minimierung der Risikos.

Interstitielle Lungenerkrankung bei rheumatischen Erkrankungen – neue Therapieansätze

Was ist neu? Glukokortikosteroide und Immunsuppressiva In der Therapie der Lungengerüstveränderungen bei Patienten mit Kollagenose (connective tissue disease-associated interstitial lung disease, CTD-ILD) werden Kortikosteroide, Immunsuppressiva und auch Biologika angewendet. Im Vergleich zur Scleroderma-Lung-Study (SLS) I und II, die die Effektivität der Immunsuppressiva Cyclophosphamid (CYC) und Mycophenolat-Mofetil (MMF) bei pulmonaler Beteiligung der Sklerodermie (SSc-ILD) belegen, ist die Datenlage bezüglich der Therapie der anderen CTD-ILD unbefriedigend. Biologika In der Gruppe der Biologika nimmt Rituximab (RTX) an Bedeutung zu. Die aktuell erwarteten Studienergebnisse werden die Wirksamkeit von Immunsuppressiva (vor allem MMF und CYC) mit RTX bei verschiedenen CTD-ILD vergleichen. Zu den weiteren untersuchten Biologika gehören u. a. der monoklonale Anti-IL6-Rezeptor-Antikörper Tocilizumab bei SSc-ILD bzw. Abatacept (ein Fusionsprotein, das die T-Zell-Antworten inhibiert) bei pulmonaler Beteiligung bei rheumatoider Arthritis (RA-ILD). Autologe Stammzelltransplantation Die autologe Stammzelltransplantation ist eine potente, aber nebenwirkungsbehaftete Therapie bei schwerer Sklerodermie. Antifibrotische Therapie Für die Gruppe der Lungengerüstkrankheiten unterschiedlicher Genese inkl. CTD-ILD mit einem progredienten fibrosierenden Verlauf trotz adäquater Therapie (z. B. chronische exogen-allergische Alveolitis, RA, SSc) wurde der Begriff der fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen mit progressivem Phänotyp (progressive fibrosing interstitial lung diseases, PF-ILD) geprägt. In jüngster Zeit erschienen Arbeiten, die einen positiven Effekt der antifibrotischen Medikamente (Nintedanib, Pirfenidon) in einer solchen Situation nachweisen. Aktuell wird eine Reihe weiterer Ergebnisse bezüglich der Effektivität der Antifibrotika bei CTD-ILD erwartet. Die Studien auf diesem Gebiet haben das Potential der Erweiterung der Behandlungsmöglichkeiten bei CTD-ILD.

Vitalkapazitätsverlust bei systemischer Sklerose mit ILD verlangsamen

Eine häufige Manifestation und eine führende erkrankungsbedingte Todesursache bei systemischer Sklerose ist eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD). Präklinische Untersuchungen haben auf einen antifibrotischen und antiinflammatorischen Effekt des für die Therapie der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) Nintedanib in dieser Situation hingewiesen.

Pulmonale Hypertonie bei systemischer Sklerose-assoziierter Lungenerkrankung häufig

Die interstitielle Lungenerkrankung (ILD) und die Pulmonale Hypertonie (PH) sind schwere Folgen einer Systemischen Sklerose (SSc). Wie viele Patienten mit SSc-assoziierter ILD auch an einer PH leiden, ist unklar. In einer aktuellen Studie wurden Prävalenz und Outcomes der PH bei SSc-Patienten mit ILD untersucht.