Granulomatose mit Polyangiitis – Manifestationen im Kopf-Hals-Bereich

ZusammenfassungDie Granulomatose mit Polyangiitis ist eine seltene chronische rheumatologische Systemerkrankung, die mit einer Vaskulitis der kleinen und mittleren Gefäße einhergeht. Am häufigsten betrifft sie die oberen Atemwege, die Lunge und die Nieren. Die Beschwerden sind unspezifisch, häufig beklagen die Patienten anfangs eine Nasenatmungsbehinderung, Borkenbildung in der Nase, Ulzera der Mundschleimhäute oder Epistaxis. Nicht selten wird deshalb der Hals-Nasen-Ohren-Arzt zu Beginn der Krankheit hinzugezogen. Langfristig können schwerwiegende kardiale, renale oder pulmonale Komplikationen auftreten. Die Ätiologie ist bis heute nicht komplett geklärt. Als Therapie wird eine Immunsuppression eingeleitet. Klinische und laborchemische Kontrollen sind lebenslang obligat.

Hohe Krankheitslast bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis

Zusammenfassung Hintergrund und Zielsetzung Unter dem Begriff der mit antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) assoziierten Vaskulitis (AAV) wird eine Gruppe seltener, chronischer, durch rezidivierende systemische Entzündungen gekennzeichneter Autoimmunerkrankungen mit vielfältigen Morbiditäten zusammengefasst. Patienten mit AAV leiden unter diversen Organmanifestationen und schweren Nebenwirkungen der Therapie. In dieser retrospektiven Studie wurde die konkrete Belastung der Patienten durch die AAV-Erkrankung in Deutschland untersucht. Methodik Basierend auf anonymisierten Längsschnittdaten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) zur medizinischen Versorgung zwischen 2013 und 2016 wurden aus einer repräsentativen Kohorte von etwa 3 Mio. Versicherten Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA) identifiziert und ausgewählte klinische Aspekte systematisch analysiert. Ergebnisse Die häufigsten begleitenden Morbiditäten von GPA und MPA waren Nieren- und Atemwegserkrankungen. Eine schwere Nierenbeteiligung trat bei 11,6 % der GPA- und 24,3 % der MPA-Patienten innerhalb von 15 Quartalen nach der Diagnose auf. Bei einem Drittel der Patienten mit AAV entwickelten sich innerhalb der ersten 3 Quartale nach Diagnose schwere Infektionen. Die Rate der schweren Rezidive betrug jährlich 5–8 %. Patienten mit AAV und Nierenbeteiligung oder Infektionen zeigten zudem eine hohe jährliche Mortalitätsrate von 14,4 % bzw. 5,6 %. Schlussfolgerung Anhand dieser Analyse deutscher Versorgungsdaten wurden krankheitsspezifische Annahmen der Belastung von Patienten mit AAV bestätigt und für den deutschen Kontext konkretisiert. Patienten mit AAV leiden unter einer hohen Morbiditätsbelastung, einschließlich multipler Krankheitsmanifestationen, Rezidiven und schwerer Komplikationen aufgrund der AAV-Therapie.

Frühe Diagnostik und Therapie der Kleingefäßvaskulitiden

ZUSAMMENFASSUNGDie Kleingefäßvaskulitiden als Untergruppe der Vaskulitiden stellen selbst auch ein Spektrum an verschiedenen Subentitäten dar, deren Diagnostik und Therapie teilweise fachübergreifend erfolgt. Man unterscheidet die ANCA-assoziierten von den Nicht-ANCA-assoziierten Vaskulitiden. Es handelt sich um die Granulomatose mit Polyangiitis, die mikroskopische Polyangiitis, die antiglomeruläre Basalmembran-Erkrankung, die kryoglobulinämische Vaskulitis, die IgA-Vaskulitis und die hypokomplementämische Urtikariavaskulitis. Epidemiologische Kennzahlen schwanken, nicht zuletzt aufgrund ihrer Seltenheit, allerdings konnten verbesserte diagnostische Möglichkeiten, erhöhtes Bewusstsein und vertiefte Kenntnis für diese Erkrankungen auch besser regionale und Altersunterschiede erkennbar machen. Eine breite Zahl an Organen kann betroffen sein, häufig liegt, je nach Subentität, eine Organprädilektion vor. Die Behandlung der Kleingefäßvaskulitiden orientiert sich an Schwere und Ausmaß der Krankheit und variiert zwischen den einzelnen Subentitäten. Hauptvertreter der medikamentösen Therapie sind Glukokortikoide, Rituximab und Cyclophosphamid.

ANCA-assoziierte Vaskulitiden

Was ist neu? Remissionsinduktion bei Granulomatose mit Polyangiitis (GPA)/mikroskopischer Polyangiitis (MPA) Das Komplementsystem spielt in der Pathogenese, anders als früher vermutet, eine bedeutsame Rolle. Durch diese Erkenntnis war es möglich, einen vollständig neuen Therapieansatz zu etablieren. Die Blockade des C5a-Rezeptors mit Avacopan erwies sich in klinischen Studien als effektiv und ermöglichte erstmals eine (fast) GC-freie Remissionsinduktion. Avacopan ist eine kleines, gezielt eingreifendes Molekül und wird absehbar in die Therapie der GPA/MPA Einzug halten. Die therapeutische Bedeutung der Plasmapherese tritt weiter in den Hintergrund. Diese Therapieform bleibt aktuell wenigen Ausnahmesituationen vorbehalten und kann nicht mehr generell bei Glomerulonephritis oder pulmorenalem Syndrom empfohlen werden. Therapieprotokolle mit vermindertem GC-Einsatz zeigen ähnlich gute Erfolge wie Hochdosisprotokolle. Der GC-Einsatz kann daher weiter limitiert werden. GPA/MPA-Remissionserhaltung Vor allem die MAINRITSAN-Studien zeigen, dass Rituximab dem Azathioprin in der Remissionserhaltung überlegen ist und dass eine längere Erhaltungstherapie, insbesondere bei Risikopatienten, mit klinisch relevant geringeren Rezidivraten einhergeht. Genetik der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) Trotz der Seltenheit der EGPA konnte ein internationales Konsortium eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) durchführen. Hierbei bestätigte sich auch auf der genetischen Ebene der klinische Eindruck zweier distinkter Subgruppen. Es kann ein mehr vaskulitisch geprägter Subtyp von einem durch die Eosinophilie dominierten unterschieden werden. Diese Ergebnisse werden für zukünftige Therapiekonzepte relevant sein. EGPA-Therapie Die bisher größte RCT bei EGPA wies eine verminderte Rezidivrate sowie einen GC-einsparenden Effekt eines Anti-IL-5-Antikörpers (Mepolizumab) nach. Der klinische Nutzen bestätigte sich in einer weiteren Analyse der Daten und auch in der „Real Life“-Anwendung.

GPA: Remission nach Cyclophosphamid und Rituximab wahrscheinlicher

Nach Therapie einer Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) kehrt die Krankheit bei vielen Patienten zurück. Welche Faktoren dazu führen, dass manche Patienten eine Remission erreichen und andere nicht, ist unklar. Französische Wissenschaftlicher haben retrospektiv Studienregisterdaten untersucht, um Faktoren zu identifizieren, die eine anhaltende Remission ohne Therapie (sustained remission off-therapy SROT) begünstigen.

Rasche Wirkung von Benralizumab bei einer Exazerbation von schwerem eosinophilen Asthma im Zusammenhang mit eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis

<b>Hintergrund:</b> Hintergrund: Bei der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) handelt es sich um eine Erkrankung, die mit schwerem unkontrolliertem eosinophilem Asthma einhergeht. Eosinophile Granulozyten spielen bei der Pathogenese beider Erkrankungen eine wichtige Rolle. Benralizumab ist ein anti-eosinophiler monoklonaler Antikörper. Er bindet an die Alpha-Untereinheit des menschlichen Interleukin-5-Rezeptors (IL-5Rα), der auf der Oberfläche von Eosinophilen und Basophilen exprimiert wird. Wir stellen den ersten Fall einer raschen Besserung der Symptomatik und Lungenfunktion bei Aufnahme eines Patienten wegen der Exazerbation eines schweren eosinophilen Asthmas im Zusammenhang mit EGPA vor. <b>Fallvorstellung:</b> Ein 57-jähriger Mann, bei dem schweres eosinophiles Asthma im Zusammenhang mit EGPA diagnostiziert worden war, wurde aufgrund eines schweren Bronchospasmus in der Abteilung für Lungenheilkunde aufgenommen. Bei der Aufnahme wies der Patient 2300 Eosinophile/μl auf. Trotz Intensivbehandlung mit Bronchodilatatoren, intravenösem Methylprednisolon in einer Dosis von 80 mg/Tag, Sauerstofftherapie und Verneblung mit Budesonid traten bei dem Patienten weiterhin täglich Bronchospasmus-Episoden auf. Zehn Tage nach der Aufnahme wurde dem Patienten bei einer Eosinophilenzahl im Blut von 1700 Zellen/μl Benralizumab 30 mg s.c. verabreicht. An diesem Tag lag das forcierte exspiratorische Volumen in 1 Sekunde (FEV₁) bei 28% des theoretischen Wertes (1150 ml). Am dritten Tag hatte sich das FEV₁ auf 110 ml (31%) verbessert. Am neunten Tag betrug das FEV₁ 5% (2100 ml). Die Eosinophilenzahl im Blut betrug am neunten Tag 0 Zellen/μl. <b>Schlussfolgerungen:</b> Die rasche Verbesserung des FEV₁ steht im Einklang mit Untersuchungen auf der Grundlage klinischer Studien, in denen nach zwei Tagen eine Verbesserung des Spitzenflusses (<i>peak flow</i>) festgestellt wurde. Zudem zeigte sich in einer Phase-II-Studie ein schnelles Ansprechen bei exazerbiertem Asthma in der Notaufnahme. Die rasche Besserung und der potenzielle Vorteil von Benralizumab bei der Behandlung von EGPA werden durch die anti-eosinophile Wirkung nach 24 Stunden sowie die Wirkung in unterschiedlichen Geweben bestimmt. Der vorliegende Fall lässt auf den Nutzen von Benralizumab bei Patienten mit EGPA und eosinophilem schwerem Asthma schließen, deren Bronchospasmus während eines stationären Aufenthalts aufgrund einer Exazerbation des Asthmas auf eine herkömmliche Behandlung nicht anspricht.

Risikostratifizierung bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden

ZusammenfassungANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV) sind nekrotisierende Vaskulitiden der kleinen bis mittelgroßen Gefäße, welche die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), die mikroskopische Polyangiitis (MPA) und die Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) umfassen. AAV gehen häufig mit Organfunktion-bedrohenden Manifestationen und einer entsprechend erhöhten Mortalität einher. Für die Planung von Diagnostik, Therapie und Langzeitbetreuung ist daher eine Risikostratifizierung im Hinblick auf Mortalität, Entwicklung schwerer Organinsuffizienzen, insbesondere einer terminalen Niereninsuffizienz, mögliche Therapieresistenz, Rezidive, Infektionen und Malignome erforderlich. Wichtige Risikofaktoren für erhöhte Mortalität und/oder terminale Niereninsuffizienz sind neben der renalen Beteiligung per se eine bereits zum Zeitpunkt der Diagnose deutlich eingeschränkte renale Funktion einschliesslich initialer Dialysepflichtigkeit, eine hohe initiale Aktivität der AAV gemessen am Birmingham Vaskulitis Activity Score, aber auch kardiale und gastrointestinale Manifestationen, Infektionen, Anämie sowie ein Alter von>65 Jahren. Histologisch ist der Nachweis chronischer irreversibler glomerulärer und tubulärer Läsionen in der Nierenbiopsie mit einer schlechten Prognose im Hinblick auf die Nierenfunktion assoziiert. Basierend auf der histopathologischen Klassifikation der ANCA-assoziierten Glomerulonephritis (GN) ist der Befund einer sklerosierenden GN mit einer besonders ungünstigen Prognose assoziiert, während die fokale GN sehr selten zur terminalen Niereninsuffizienz führt. MPO-ANCA zeigen eine Assoziation mit chronischen Läsionen in der Nierenbiopsie sowie erhöhter Mortalität und erhöhtem Risiko für terminale Niereninsuffizienz. Im Hinblick auf die pulmonale Beteiligung sind alveoläre Hämorrhagie und interstitielle Lungenerkrankung mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Bei EGPA wird die Prognose entscheidend durch die Kardiomyopathie bestimmt. Risikofaktoren für Rezidive weichen erheblich von denen für Mortalität und terminale Niereninsuffizienz ab. Ein erhöhtes Rezidivrisiko besteht bei Nachweis von PR3-ANCA, GPA und pulmonaler Beteiligung. Auch bei granulomatösen Läsionen, Beteiligung des oberen Respirationstraktes und kardiovaskulären Manifestationen wird ein erhöhtes Rezidivrisiko beschrieben. Im Gegensatz zur Assoziation einer initial schlechten Nierenfunktion mit Mortalität und terminaler Niereninsuffizienz, wurde für Patienten mit initial guter Nierenfunktion ein erhöhtes Rezidivrisiko gezeigt. Weitere Risikofaktoren für Rezidive sind Staphylokokken-Besiedelung der Nase, frühere Rezidive und ANCA-Positivität nach Remissionsinduktion. Titeranstieg oder Wiederauftreten von ANCA zeigen nur eine moderate Beziehung zum Rezidivrisiko. Der prädiktive Wert für Rezidive ist offenbar bei bestimmten Subgruppen, wie bei Patienten mit renaler Beteiligung und pulmonaler Hämorrhagie sowie bei mit Rituximab-behandelten Patienten besser als bei Patienten mit granulomatösen Manifestationen. Daher ist eine Therapieentscheidung allein auf Basis der Entwicklung der ANCA-Titer nicht möglich. Risikofaktoren für schwere Infektionen sind höher dosierte und prolongierte Glukokortikoidtherapie, Leuko- und Lymphopenie, höheres Lebenalter, Niereninsuffizienz und pulmonale Beteiligung. Die Malignomrate insbesondere für Nicht-Melanom-Hauttumoren, Harnblasenkarzinome und Leukämie ist bei AAV erhöht und zeigt eine Assoziation mit hohen kumulativen Cyclophosphamiddosen. Da insbesondere frühzeitige irreversible Organschäden die Prognose bestimmen und Rezidive die Entwicklung irreversibler Schäden treiben, sind frühestmögliche Diagnose und Therapie sowie rasches Erkennen und Vermeiden von Rezidiven essentiell für die Risikominimierung.

On- und Off-Label-Therapien von Vaskulitiden

ZUSAMMENFASSUNGUnter dem Begriff Vaskulitiden wird eine heterogene Gruppe entzündlicher Gefäßerkrankungen zusammengefasst. Während die Riesenzellarteriitis eine vergleichsweise häufige Erkrankung ist, kommen andere Vaskulitiden sehr selten vor. Allen Vaskulitiden gemein ist jedoch, dass sich die therapeutischen Möglichkeiten in den vergangenen Jahren erheblich verbessert haben. Bei der Riesenzellarteriitis (RZA) wurde die Effektivität von Tocilizumab in einer großen randomisierten, kontrollierten Studie nachgewiesen, die zur Zulassung der Substanz geführt hat und die Glukokortikoid-sparende Therapie der RZA erlaubt. Weitere biologische und zielgerichtete synthethische Immunsuppressiva werden derzeit hinsichtlich ihrer Wirksamkeit bei RZA evaluiert. Im Bereich der Kleingefäßvaskulitiden hat insbesondere die B-Zell-depletierende Therapie mit Rituximab bisher gängige Behandlungsalgorithmen erheblich verändert. Während Rituximab für Induktions- und Erhaltungstherapie von Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) und mikroskopischer Polyangiitis (MPA) zugelassen ist, liegt für die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) und für die Therapie der HCV-assoziierten kryoglobulinämischen Vaskulitis (HCV-MC) keine Zulassung vor. Auch direkte antivirale Substanzen führen häufig zu einem Ansprechen der HCV-assoziierten, kryoglobulinämischen Vaskulitis. Die vorliegende Arbeit stellt die gegenwärtig innerhalb und außerhalb der Zulassung verwendeten Therapien verschiedener Vaskulitiden dar.