Array-CGH for the Analysis of Constitutional Genomic Rearrangements

Abstract Array-CGH is a powerful tool in identifying and characterizing complex genomic rearrangements when classical cytogenetics approaches are not sensible enough in detecting rearrangements smaller than 5-10 Mb. The use of Array-CGH has increased the detection rate of unbalanced cryptic rearrangements such as deletions and/or duplications of 10-20% We present here the first report of a patient with 7q35q36.3 microdeletion and concomitant 20q13.2q13.33 microduplication detected by array-CGH and confirmed by reiterative FISH experiments associated with dysmorphism, delayed development, Long QT syndrome (LQTS), complex congenital heart disease, pulmonary hypertension, hypotonia, respiratory distress, cognitive deficit. We proved that this unbalanced rearrangement was due to an adjacent-1 segregation inherited by the mother carrier of a balanced translocation between chromosomes 7 and 20.

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Array-CGH analysis indicates a high prevalence of genomic rearrangements in holoprosencephaly: An updated map of candidate loci

Human Mutation ◽

10.1002/humu.21016 ◽

2009 ◽

Vol 30 (8) ◽

pp. 1175-1182 ◽

Cited By ~ 36

Author(s):

Claude Bendavid ◽

Lucie Rochard ◽

ChristÃ¨le Dubourg ◽

Jonathan Seguin ◽

Isabelle Gicquel ◽

...

Keyword(s):

Array Cgh ◽

Genomic Rearrangements ◽

High Prevalence ◽

Candidate Loci

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Genetische Untersuchungen während der Schwangerschaft und beim Kind

Therapeutische Umschau ◽

10.1024/0040-5930/a000457 ◽

2013 ◽

Vol 70 (11) ◽

pp. 621-631 ◽

Cited By ~ 2

Author(s):

Deborah Bartholdi ◽

Peter Miny

Keyword(s):

Array Cgh ◽

Neuromuskuläre Erkrankungen ◽

Whole Genome ◽

Klinische Diagnostik ◽

Molekulare Karyotypisierung ◽

Monogene Erkrankungen ◽

Genetische Untersuchungen

Neue Schlüsseltechnologien führen gegenwärtig zu einem grundlegenden Wandel im klinischen Einsatz genetischer Labordiagnostik. In der Pränataldiagnostik hat die nicht invasive Abklärung von Aneuploidien im mütterliche Blut Fuß gefasst (NIPT) und dieser Ansatz wird in Zukunft auch bei anderen Chromosomenstörungen und Fragestellungen (monogene Erkrankungen) zum Einsatz kommen. Im postnatalen Bereich hat die Microarray Analyse (Array-CGH, molekulare Karyotypisierung) die konventionelle Chromosomenanalyse bei der Abklärung von Kindern mit Fehlbildungen, einer nicht-syndromalen geistigen Behinderung oder Autismusspektrumstörung abgelöst. Die neuen Hochdurchsatzsequenziermethoden erlauben die effiziente Abklärung von genetisch sehr heterogenen Krankheitsbildern wie z. B. Epilepsien, neuromuskuläre Erkrankungen und Schwerhörigkeit, durch Diagnostik-Panels, bei welchen Dutzende von Genen parallel analysiert werden können. Der Einsatz der Exom oder whole genome Sequenzierung als wissenschaftliche Methode zur Identifizierung von neuen Krankheitsgenen wird auch in der Diagnostik von schweren ungeklärten Erkrankungen oder Entwicklungsstörungen, die genetisch extrem heterogen sind, zum Einsatz kommen. Die neuen Methoden werden die klinische Diagnostik in der Pädiatrie und anderen Bereichen der Medizin über kurz oder lang verändern, indem die genetische Labordiagnostik eher früher im Abklärungsprozess zur Anwendung kommen wird (genetics first).

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Faculty Opinions recommendation of Chromosome catastrophes involve replication mechanisms generating complex genomic rearrangements.

Faculty Opinions – Post-Publication Peer Review of the Biomedical Literature ◽

10.3410/f.13328004.14691125 ◽

2011 ◽

Author(s):

Steven Henikoff

Keyword(s):

Genomic Rearrangements

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Bilateral Phyllodes Giant Tumor. A Case Report Analyzed by Array-CGH

Diagnostics ◽

10.3390/diagnostics10100825 ◽

2020 ◽

Vol 10 (10) ◽

pp. 825

Author(s):

Francesco Fortarezza ◽

Federica Pezzuto ◽

Gerardo Cazzato ◽

Clelia Punzo ◽

Antonio d’Amati ◽

...

Keyword(s):

Array Cgh ◽

Phyllodes Tumor ◽

Molecular Classification ◽

Left Breast ◽

Comparative Genomic ◽

Fish Analysis ◽

Molecular Tests ◽

Giant Tumor ◽

Metastatic Risk ◽

The Right

The breast phyllodes tumor is a biphasic tumor that accounts for less than of 1% of all breast neoplasms. It is classified as benign, borderline, or malignant, and can mimic benign masses. Some recurrent alterations have been identified. However, a precise molecular classification of these tumors has not yet been established. Herein, we describe a case of a 43-year-old woman that was admitted to the emergency room for a significant bleeding from the breast skin. A voluminous ulcerative mass of the left breast and multiple nodules with micro-calcifications on the right side were detected at a physical examination. A left total mastectomy and a nodulectomy of the right breast was performed. The histological diagnosis of the surgical specimens reported a bilateral giant phyllodes tumor, showing malignant features on the left and borderline characteristics associated with a fibroadenoma on the right. A further molecular analysis was carried out by an array-Comparative Genomic Hybridization (CGH) to characterize copy-number alterations. Many losses were detected in the malignant mass, involving several tumor suppressor genes. These findings could explain the malignant growth and the metastatic risk. In our study, genomic profiling by an array-CGH revealed a greater chromosomal instability in the borderline mass (40 total defects) than in the malignant (19 total defects) giant phyllodes tumor, reflecting the tumor heterogeneity. Should our results be confirmed with more sensitive and specific molecular tests (DNA sequencing and FISH analysis), they could allow a better selection of patients with adverse pathological features, thus optimizing and improving patient’s management.

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5′ Region Large Genomic Rearrangements in the BRCA1 Gene in French Families: Identification of a Tandem Triplication and Nine Distinct Deletions with Five Recurrent Breakpoints

Cancers ◽

10.3390/cancers13133171 ◽

2021 ◽

Vol 13 (13) ◽

pp. 3171

Author(s):

Sandrine M. Caputo ◽

Dominique Telly ◽

Adrien Briaux ◽

Julie Sesen ◽

Maurizio Ceppi ◽

...

Keyword(s):

Brca1 Gene ◽

Genomic Rearrangements ◽

Comparative Genomic ◽

Homologous Region ◽

Exon 2 ◽

Large Genomic Rearrangements ◽

Causality Score ◽

Frequent Site ◽

First Time ◽

Intron 2

Background: Large genomic rearrangements (LGR) in BRCA1 consisting of deletions/duplications of one or several exons have been found throughout the gene with a large proportion occurring in the 5′ region from the promoter to exon 2. The aim of this study was to better characterize those LGR in French high-risk breast/ovarian cancer families. Methods: DNA from 20 families with one apparent duplication and nine deletions was analyzed with a dedicated comparative genomic hybridization (CGH) array, high-resolution BRCA1 Genomic Morse Codes analysis and Sanger sequencing. Results: The apparent duplication was in fact a tandem triplication of exons 1 and 2 and part of intron 2 of BRCA1, fully characterized here for the first time. We calculated a causality score with the multifactorial model from data obtained from six families, classifying this variant as benign. Among the nine deletions detected in this region, eight have never been identified. The breakpoints fell in six recurrent regions and could confirm some specific conformation of the chromatin. Conclusions: Taken together, our results firmly establish that the BRCA1 5′ region is a frequent site of different LGRs and highlight the importance of the segmental duplication and Alu sequences, particularly the very high homologous region, in the mechanism of a recombination event. This also confirmed that those events are not systematically deleterious.

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Genetik und Diagnostik des primären Lymphödems

Phlebologie ◽

10.1055/a-1383-5360 ◽

2021 ◽

Author(s):

Charlotte Kemper ◽

Magdalena Danyel ◽

Claus-Eric Ott ◽

René Hägerling

Keyword(s):

Array Cgh ◽

Late Onset ◽

Hydrops Fetalis ◽

Genetische Diagnostik ◽

Genetische Varianten

Zusammenfassung Einleitung Das primäre Lymphödem ist eine genetisch bedingte, angeborene Erkrankung, die durch einen unzureichenden Abtransport von Lymphflüssigkeit aufgrund einer Fehlbildung oder Fehlfunktion des Lymphgefäßsystems entsteht. Dabei tragen periphere und systemische Manifestationen zum letztendlichen Phänotyp bei. Neben peripheren Manifestationen des primären Lymphödems, v. a. Schwellungen der unteren Extremität, können auch systemische Manifestationen, wie z. B. Aszites, intestinale und pleurale Lymphangiektasien, Chylothorax, Pleura- und Perikarderguss oder auch der Hydrops fetalis, auftreten. In Abhängigkeit vom ursächlichen Gen und der zugrunde liegenden genetischen Veränderung unterscheiden sich sowohl die klinischen Manifestationen als auch der Ausprägungsgrad des Lymphödems. Klassifikation Die Krankheitsbilder, die mit einem primären Lymphödem einhergehen, lassen sich in 5 Kategorien aufteilen: (1) Erkrankungen, die mit einer segmentalen Wachstumsstörung assoziiert sind und auf einem somatischen Mosaik beruhen, (2) syndromale Erkrankungen, (3) Erkrankungen, bei denen das primäre Lymphödem eine systemische Beteiligung aufweist, (4) kongenitale Krankheitsbilder und (5) nach dem ersten Lebensjahr auftretende (Late Onset) Krankheitsbilder. Genetische Diagnostik Basierend auf der Klinik des Patienten und der Zuordnung zu einer der 5 Kategorien kann eine zielgerichtete genetische Diagnostik erfolgen, zunächst beginnend mit einer konventionellen zytogenetischen Untersuchung (Chromosomenanalyse) sowie einer molekularzytogenetischen Methode (Array-CGH). Anschließend kann eine molekulargenetische Untersuchung im Rahmen von Einzelgenanalysen, Panel-Untersuchungen oder Exom- sowie Ganzgenomsequenzierung durchgeführt werden, durch die genetische Varianten oder Mutationen aufgedeckt werden können, die als kausal für die Symptomatik identifiziert werden können. Fazit Betroffene eines primären Lymphödems profitieren von einer gezielten genetischen Diagnostik, da die verschiedenen Krankheitsbilder meistens nur durch die Detektion einer assoziierten genetischen Veränderung diagnostiziert werden können und somit eine Aussage über Vererbung und Wiederholungsrisiko möglich ist.

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Hi-C as a molecular rangefinder to examine genomic rearrangements

Seminars in Cell and Developmental Biology ◽

10.1016/j.semcdb.2021.04.024 ◽

2021 ◽

Author(s):

Kyukwang Kim ◽

Mooyoung Kim ◽

Yubin Kim ◽

Dongsung Lee ◽

Inkyung Jung

Keyword(s):

Genomic Rearrangements

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Integrated CNV-seq, karyotyping and SNP-array analyses for effective prenatal diagnosis of chromosomal mosaicism

BMC Medical Genomics ◽

10.1186/s12920-021-00899-x ◽

2021 ◽

Vol 14 (1) ◽

Author(s):

Na Ma ◽

Hui Xi ◽

Jing Chen ◽

Ying Peng ◽

Zhengjun Jia ◽

...

Keyword(s):

Prenatal Diagnosis ◽

Sex Chromosome ◽

Snp Array ◽

Genomic Rearrangements ◽

Chromosomal Mosaicism ◽

Chromosomal Microarray ◽

Chromosomal Microarray Analysis ◽

Low Level ◽

Autosomal Aneuploidy ◽

Number Variation

Abstract Background Emerging studies suggest that low‐coverage massively parallel copy number variation sequencing (CNV-seq) more sensitive than chromosomal microarray analysis (CMA) for detecting low-level mosaicism. However, a retrospective back-to-back comparison evaluating accuracy, efficacy, and incremental yield of CNV-seq compared with CMA is warranted. Methods A total of 72 mosaicism cases identified by karyotyping or CMA were recruited to the study. There were 67 mosaic samples co-analysed by CMA and CNV-seq, comprising 40 with sex chromosome aneuploidy, 22 with autosomal aneuploidy and 5 with large cryptic genomic rearrangements. Results Of the 67 positive mosaic cases, the levels of mosaicism defined by CNV-seq ranged from 6 to 92% compared to the ratio from 3 to 90% by karyotyping and 20% to 72% by CMA. CNV-seq not only identified all 43 chromosomal aneuploidies or large cryptic genomic rearrangements detected by CMA, but also provided a 34.88% (15/43) increased yield compared with CMA. The improved yield of mosaicism detection by CNV-seq was largely due to the ability to detect low level mosaicism below 20%. Conclusion In the context of prenatal diagnosis, CNV-seq identified additional and clinically significant mosaicism with enhanced resolution and increased sensitivity. This study provides strong evidence for applying CNV-seq as an alternative to CMA for detection of aneuploidy and mosaic variants.

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