Ebenen der genetischen Analyse komplexer Phänotypen am Beispiel der Anorexia nervosa und der Varianz des Körpergewichts

Zusammenfassung. Genetische Varianten beeinflussen die Gewichtsregulation und die Entwicklung von Essstörungen. Zunächst haben familienbasierte, sogenannte formalgenetische Studien den erblichen Anteil an der Gewichtsregulation und an der Ätiologie von Essstörungen beleuchtet. In einer Vielzahl von Studien zeigten sich sowohl für die Varianz des Körpergewichts als auch für die Entstehung von Essstörungen Erblichkeitsschätzer (Heritabilitätsraten) von über 50 %. Mit diesem Wissen begab man sich in den 90er-Jahren des letzten Jahrhunderts auf die Suche nach den zugrundeliegenden Genen (genauer: genetischen Varianten), die das Körpergewicht, das Essverhalten oder beide Phänotypen auf Grundlage geteilter Mechanismen beeinflussen. Zunächst wurden Kandidatengenstudien durchgeführt. Dabei untersuchte man auf Grundlage unterschiedlicher, v. a. aber pathophysiologisch plausibler Überlegungen Gene mit hoher Relevanz für die untersuchten Phänotypen. Dieser Ansatz war für Essstörungen nicht sehr erfolgreich, für die Gewichtsregulation konnte eine Handvoll Gene identifiziert werden. Verbunden mit großen methodischen Fortschritten in der genetischen Forschung und v. a. der Etablierung sogenannter genomweiter Assoziationsstudien (GWAS) Anfang der 2000er-Jahre konnten bislang über 1000 Varianten/Genorte detektiert werden, die das Körpergewicht beeinflussen. Für die Essstörung Anorexia nervosa (AN) sind aktuell acht solcher Genorte beschrieben. Diese Ergebnisse, aber auch aktuelle Ansätze zu phänotypübergreifenden Analysen lassen Einblicke in die komplexe Regulation des Körpergewichtes zu und haben zudem unerwartete Pathomechanismen für AN aufgezeigt.

Genetik und Diagnostik des primären Lymphödems

Zusammenfassung Einleitung Das primäre Lymphödem ist eine genetisch bedingte, angeborene Erkrankung, die durch einen unzureichenden Abtransport von Lymphflüssigkeit aufgrund einer Fehlbildung oder Fehlfunktion des Lymphgefäßsystems entsteht. Dabei tragen periphere und systemische Manifestationen zum letztendlichen Phänotyp bei. Neben peripheren Manifestationen des primären Lymphödems, v. a. Schwellungen der unteren Extremität, können auch systemische Manifestationen, wie z. B. Aszites, intestinale und pleurale Lymphangiektasien, Chylothorax, Pleura- und Perikarderguss oder auch der Hydrops fetalis, auftreten. In Abhängigkeit vom ursächlichen Gen und der zugrunde liegenden genetischen Veränderung unterscheiden sich sowohl die klinischen Manifestationen als auch der Ausprägungsgrad des Lymphödems. Klassifikation Die Krankheitsbilder, die mit einem primären Lymphödem einhergehen, lassen sich in 5 Kategorien aufteilen: (1) Erkrankungen, die mit einer segmentalen Wachstumsstörung assoziiert sind und auf einem somatischen Mosaik beruhen, (2) syndromale Erkrankungen, (3) Erkrankungen, bei denen das primäre Lymphödem eine systemische Beteiligung aufweist, (4) kongenitale Krankheitsbilder und (5) nach dem ersten Lebensjahr auftretende (Late Onset) Krankheitsbilder. Genetische Diagnostik Basierend auf der Klinik des Patienten und der Zuordnung zu einer der 5 Kategorien kann eine zielgerichtete genetische Diagnostik erfolgen, zunächst beginnend mit einer konventionellen zytogenetischen Untersuchung (Chromosomenanalyse) sowie einer molekularzytogenetischen Methode (Array-CGH). Anschließend kann eine molekulargenetische Untersuchung im Rahmen von Einzelgenanalysen, Panel-Untersuchungen oder Exom- sowie Ganzgenomsequenzierung durchgeführt werden, durch die genetische Varianten oder Mutationen aufgedeckt werden können, die als kausal für die Symptomatik identifiziert werden können. Fazit Betroffene eines primären Lymphödems profitieren von einer gezielten genetischen Diagnostik, da die verschiedenen Krankheitsbilder meistens nur durch die Detektion einer assoziierten genetischen Veränderung diagnostiziert werden können und somit eine Aussage über Vererbung und Wiederholungsrisiko möglich ist.

Genetic profiling in der Diagnostik des hereditären Prostatakarzinoms – wo stehen wir?

ZusammenfassungProstatakrebs weist im Vergleich zu anderen Tumorentitäten ein heterogenes genetisches Profil auf. Dementsprechend sind auch Mutationen, die das Prostatakarzinomrisiko erhöhen, vielfältig. Manche genetische Varianten fallen bei der Risikoerhöhung nur milde ins Gewicht. Andere Genmutationen (BRCA1/2; HOXB13) erhöhen das Risiko jedoch teils erheblich. Insgesamt ist die Wahrscheinlichkeit für einen nicht familiär vorbelasteten Mann, ein Träger von Mutationen zu sein, welche mit einem erhöhten PCa-Risiko assoziiert sind, niedrig. Ist aber die familiäre Belastung durch in jungem Alter erkrankte Verwandte oder eine bereits bekannte Mutation in der Familie vorhanden, so steigt auch diese Wahrscheinlichkeit an. In diesen Fällen sollte die genetische Beratung und Testung in Betracht gezogen werden. Insbesondere soll hier an BRCA1/2-Mutationen und HOXB13-Mutationen gedacht werden. Für die breite Bevölkerungsmasse kann genetic profiling bislang jedoch nicht die PSA-Wert-Bestimmung, mpMRT der Prostata und/oder die Prostatabiopsie im Rahmen der Vorsorge oder des diagnostischen Algorithmus ersetzen. Lediglich können Männer bei Vorliegen der mit PCa assoziierten Mutationen einem engmaschigeren und früheren Screening unterzogen werden und ggf. früher eine definitive Therapie erhalten.

Einblicke in die Pathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen: Genetik und Mikrobiota

Zusammenfassung. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind durch eine inadäquate Immunantwort gegen Darmbakterien bedingt. Das Risiko für CED ist teilweise erblich und 12 % aller Patienten haben eine Familienanamnese mit CED. In grossen Genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) konnten zuletzt 240 mit CED assoziierte genetische Regionen gefunden werden. Viele dieser Gene haben eine Funktion im Immunsystem oder sind mit primären Immundefizienzen oder der Mykobakterienabwehr assoziiert. Die 240 gefundenen genetischen Regionen sind insgesamt ein hervorragender Arbeitsplan für weitere Forschungen bezüglich Pathogenesemechanismen und Therapien bei CED. GWAS konnten jedoch bis jetzt nur einen Teil des genetischen CED-Risikos aufklären. Neue Strategien wie genomweites Sequenzieren werden deshalb angewandt, um weitere (seltene) genetische Varianten zu identifizieren. Zudem wird bei wenigen Patienten CED als monogenetische Erkrankung vererbt. Hinzu kommt, dass genetische Aspekte relevant mit Umweltfaktoren interagieren können und dann nur entdeckt werden, wenn in Studien die Umwelt ebenfalls berücksichtigt wird. Interessanterweise können die bis jetzt gefundenen genetischen Varianten auch in Kombination den Krankheitsverlauf nicht voraussagen. Neue GWAS haben deshalb auf die Prognose der CED fokussiert und erste neue Erkenntnisse gebracht, es besteht jedoch weiterer Forschungsbedarf. Der Gastrointestinaltrakt beherbergt eine grosse Zahl an Mikroorganismen (Mikrobiota) und es ist eine grosse Herausforderung für das Immunsystem, diese unter Kontrolle zu behalten und trotzdem von den vielfältigen essentiellen Aktivitäten der Mikrobiota zu profitieren. Bei CED findet sich eine veränderte, dysfunktionale (dysbiotische) Mikrobiota mit verminderter Diversität und einer vermehrten Zahl potentiell pathogener Proteobacteriae, wie z. B. Escherichia coli. Die Mikrobiota ist bei CED in ihrer Zusammensetzung dynamischer (zeitlich variabler) als im gesunden Zustand und Dysbiose ist bei Morbus Crohn stärker ausgeprägt als bei Colitis ulcerosa. In Tierexperimenten konnte eine dysbiotische Mikrobiota durch intestinale Mikrobiotatransplantation (Stuhltransplantation) auf ein anderes Tier übertragen werden und damit eine Darmentzündung ausgelöst werden. Eine intakte Mikrobiota führt hingegen zu vermehrter bakterieller Produktion von kurzkettigen Fettsäuren (Short Chain Fatty Acids, SCFA), die das Immunsystem im Darm herunterregulieren können. Ausserdem weisen einige Bakterien immunsupprimierende Eigenschaften auf. Die ausserordentlich komplexe Mikrobiota und das Netzwerk aus Genetik, Immunsystem, Umwelt und Mikrobiota ist jedoch erst teilweise verstanden. Die Mikrobiota ist ein potentieller therapeutischer Angriffspunkt, der momentan mit Antibiotika, Probiotika, Präbiotika und Stuhltransplantation nur unspezifisch beeinflusst werden kann. Spezifische Interventionsmöglichkeiten könnten hier neue therapeutische Optionen eröffnen.

Genetic profiling in der Diagnostik des hereditären Prostatakarzinoms – wo stehen wir?

ZusammenfassungProstatakrebs weist im Vergleich zu anderen Tumorentitäten ein heterogenes genetisches Profil auf. Dementsprechend sind auch Mutationen, die das Prostatakarzinomrisiko erhöhen, vielfältig. Manche genetische Varianten fallen bei der Risikoerhöhung nur milde ins Gewicht. Andere Genmutationen (BRCA1 /2; HOXB13) erhöhen das Risiko jedoch teils erheblich. Insgesamt ist die Wahrscheinlichkeit für einen nicht familiär vorbelasteten Mann, ein Träger von Mutationen zu sein, welche mit einem erhöhten PCa-Risiko assoziiert sind, niedrig. Ist aber die familiäre Belastung durch in jungem Alter erkrankte Verwandte oder eine bereits bekannte Mutation in der Familie vorhanden, so steigt auch diese Wahrscheinlichkeit an. In diesen Fällen sollte die genetische Beratung und Testung in Betracht gezogen werden. Insbesondere soll hier an BRCA1 /2-Mutationen und HOXB13-Mutationen gedacht werden. Für die breite Bevölkerungsmasse kann genetic profiling bislang jedoch nicht die PSA-Wert-Bestimmung, mpMRT der Prostata und/oder die Prostatabiopsie im Rahmen der Vorsorge oder des diagnostischen Algorithmus ersetzen. Lediglich können Männer bei Vorliegen der mit PCa assoziierten Mutationen einem engmaschigeren und früheren Screening unterzogen werden und ggf. früher eine definitive Therapie erhalten.

Sinnvolle genetische Untersuchungen in der Gastroenterologie

Was ist neu? Hereditäre Pankreatitis In den letzten Jahren konnten mehrere Genmutationen nachgewiesen werden, die ursächlich für die Ausbildung einer hereditären Pankreatitis sind. Sie spielen auch bei der Entstehung einer chronischen Pankreatitis anderer Ätiologie eine wichtige Rolle, wobei Lebensstilfaktoren hierbei in den Vordergrund treten. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Das Wissen um die komplexe und multifaktorielle Ätiologie des Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa wurde in den letzten Jahren durch die Identifikation von bislang über 200 Risikogenvarianten erweitert. Diese tragen zur Krankheitsentstehung bei, wobei Umweltfaktoren weiterhin eine entscheidende Rolle zukommt. Darüber hinaus wurden seltene mono- bzw. oligogene CED-Formen nachgewiesen, die sich durch ein frühes Erkrankungsalter auszeichnen und die die Möglichkeit spezifischer Therapieansätze bieten. Fettlebererkrankungen und hepatozelluläres Karzinom Genetische Varianten u. a. in den Genen PNPLA3, TM6SF2 und MBOAT7 tragen zu Entstehung und Progression einer Fettlebererkrankung auf dem Boden eines metabolischen Syndroms bzw. von Alkoholkonsum bei. Darüber hinaus erhöhen sie das Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms. Eine genetische Testung aller Patienten mit Fettleber wird derzeit (noch) nicht empfohlen.

Die akute Cholezystitis

ZusammenfassungDie akute Cholezystitis ist eine Inflammation der Gallenblase und wird zu ca. 90% der Fälle durch eine Cholelithiasis getriggert. Gallensteinassoziierte Erkrankungen gehören zu den teuersten im Bereich der Gastroenterologie und haben somit eine hohe volkswirtschaftliche Relevanz. Der Entstehungsprozess von Gallensteinen ist multifaktoriell. Mit steigendem Alter steigt das Risiko für das Gallensteinleiden. Insbesondere die kohlenhydrat- und fettreiche Ernährung sowie der Mangel an körperlicher Bewegung in der westlichen Welt sind an der Entstehung von Gallensteinen beteiligt. Als weiterer wichtiger Risikofaktor konnten genetische Varianten in Cholesterintransportern identifiziert werden. Die Diagnose erfolgt durch die Kombination aus Anamnese, körperlichem Untersuchungsbefund, abdomineller Sonografie sowie laborchemischen Infektparametern. Typisch sind kolikartige Schmerzen im rechten Oberbauch, die länger als 6 Stunden anhalten, Fieber bzw. Leukozytose und ein Gallenblasenwandödem im Ultraschall in Kombination mit einem positiven Murphy-Zeichen. Die Therapie der Wahl stellt die frühzeitige laparoskopische Cholezystektomie dar.

Genetik von Vorhofflimmern

ZusammenfassungVorhofflimmern ist die häufigste Herzrhythmusstörung und betrifft mehrere Millionen Menschen weltweit. Nachdem in den letzten Jahren bereits ein starker genetischer Einfluss auf die Entstehung von Vorhofflimmern nachgewiesen worden war, konnte eine Studie kürzlich die Heritabilität von Vorhofflimmern mit 22,1% quantifizieren. Klinisch spiegelt sich dies in der Bedeutung der Familienanamnese für Vorhofflimmern wider. Neben seltenen Mutationen, etwa in Ionenkanalgenen, stellen insbesondere häufige genetische Varianten, sog. Single Nucleotide Polymorphisms, einen entscheidenden Faktor der Heritabilität von Vorhofflimmern dar. Mithilfe genomweiter Assoziationsstudien konnten mittlerweile 97 Genorte identifiziert werden, die mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Vorhofflimmern assoziiert sind. Obwohl die meisten dieser Polymorphismen in der Nachbarschaft von elektrophysiologisch relevanten Genen, kardialen Strukturgenen oder entwicklungsbiologisch relevanten Genen liegen, sind die dem erhöhten Vorhofflimmerrisiko zugrunde liegenden zellulären und molekularen Mechanismen in vielen Fällen unbekannt. Um dies aufzuklären, sind umfangreiche Untersuchungen in zell- und tierexperimentellen Modellen notwendig.

Hauttypen, Hautpigmentierung und Melaninsynthese: wichtige Instrumente der menschlichen Haut zur Anpassung an die UV-Strahlung

ZusammenfassungVerschiedene Evolutionstheorien befassen sich mit der Entwicklung der Hautfarben, einem der wichtigsten individuellen Merkmale des Menschen. Die am besten etablierte Theorie geht von einer Anpassung an die jeweilige solare UV-Strahlung in einem bestimmten geografischen Gebiet über natürliche Selektionsmechanismen aus. Demnach muss die Haut einerseits ausreichend pigmentiert sein, um einen wirksamen Schutz vor den schädlichen Einwirkungen der UV-Strahlung zu gewährleisten, andererseits muss aber auch genügend Strahlung die Hautzellen erreichen können, um wichtige biologische Wirkungen (u. a. die kutane Vitamin D-Synthese) auszuüben. Wichtige Instrumente, um in Abhängigkeit von der Intensität der solaren UV-Strahlung beide Anforderungen zu erfüllen, sind die Entwicklung der Hautfarben und die Regulation der Melaninsynthese. Die Hautpigmentierung läuft über komplexe Reaktionsschritte ab. Das wichtigste Pigment der menschlichen Hautfarbe ist Melanin, das in einer mehrstufigen Reaktion aus der Aminosäure Tyrosin synthetisiert wird. Produziert wird Melanin in Melanozyten in auf die Melaninproduktion spezialisierten Zellorganellen, den Melanosomen. Die Synthese wird durch einen komplexen Regulationsmechanismus gesteuert, an dem verschiedene Botenstoffe wie z. B. α-MSH entscheidend beteiligt sind. Daneben wird die noch nicht vollständig verstandene Regulation der Hautpigmentierung von vielen weiteren Faktoren beeinflusst, darunter genetische Varianten der an der Melaninsynthese beteiligten Enzyme bzw. Strukturproteine. Dieser Artikel gibt einen aktuellen Überblick über Bedeutung und Regulation von Hautpigmentierung und Melaninsynthese.