Low Serum Levels of Soluble Receptor Activator of Nuclear Factor κ B Ligand (sRANKL) Are Associated with Metabolic Dysregulation and Predict Long-Term Mortality in Critically Ill Patients

Soluble receptor activator of nuclear factor κ B ligand (sRANKL) is a member of the tumor necrosis factor receptor superfamily, and therefore, involved in various inflammatory processes. The role of sRANKL in the course of bone remodeling via activation of osteoclasts as well as chronic disease progression has been described extensively. However, the potential functional importance of sRANKL in critically ill or septic patients remained unknown. Therefore, we measured sRANKL serum concentrations in 303 critically ill patients, including 203 patients with sepsis and 100 with non-sepsis critical illness. Results were compared to 99 healthy controls. Strikingly, in critically ill patients sRANKL serum levels were significantly decreased at intensive care unit (ICU) admission (p = 0.011) without differences between sepsis and non-sepsis patients. Inline, sRANKL was correlated with markers of metabolic dysregulation, such as pre-existing diabetes and various adipokines (e.g., adiponectin, leptin receptor). Importantly, overall mortality of critically ill patients in a three-year follow-up was significantly associated with decreased sRANKL serum concentrations at ICU admission (p = 0.038). Therefore, our study suggests sRANKL as a biomarker in critically ill patients which is associated with poor prognosis and overall survival beyond ICU stay.

Protective Effects of the Soluble Receptor for Advanced Glycation End-Products on Pyroptosis during Myocardial Ischemia-Reperfusion

Ischemia-reperfusion injury (IRI) is an inevitable process when reperfusion therapy undergoes in acute myocardial infarction patients, which will lead to cardiac cell death. Many factors have been found to protect the myocardium, one of which was the soluble receptor for advanced glycation end-products (sRAGE) that protected the myocardium from apoptosis and autophagy. However, pyroptosis is also an important form of cell death that occurs during ischemia-reperfusion (I/R), whose critical molecule, NLR family pyrin domain containing 3 (NLRP3), was ever reported to be inhibited by sRAGE; therefore, it is hypothesized that sRAGE may decrease the cardiac pyroptosis induced by I/R. The results showed that sRAGE protected cardiomyocytes from I/R-induced pyroptosis by decreasing the expression level of NLRP3, gasdermin D (GSDMD), interleukin-1β (IL-1β), and interleukin-18 (IL-18). Meanwhile, the results from primary cultured cardiomyocytes showed that the NF-κB pathway mediated the effects of sRAGE on pyroptosis. Therefore, it is concluded that sRAGE protects the heart from pyroptosis through inhibiting the NF-κB pathway during myocardial ischemia-reperfusion.

317 Aldosterone and interleukin-6: the synergic effect in COVID-19

Aims Several evidence have identified the role of Interleukin-6 (IL-6) in the cytokine storm induced by COVID-19. Interestingly, the correlation between the serum levels of IL-6 and the plasma aldosterone has already been demonstrated in patients affected by primary aldosteronism (PA). Thus, we suppose that hyperaldosteronism may increase IL-6 levels in COVID-19. Methods and results We report a case of 47-year-old female Covid-19 patient who had developed severe pneumonia complicated by Guillain–Barreé syndrome (GBS). Blood test revealed high levels of IL-6 (serum IL-6: 402 pg/ml) and of its soluble receptor (soluble IL-6 receptor >1900 pg/ml) and she required mechanical ventilation for severe hypoxaemia. Furthermore, the evidence of right adrenal adenoma, resistant hypertension, severe hypokalaemia, and high serum levels of aldosterone with high aldosterone/renin ratio were also consistent with diagnosis of PA. Thus, Spironolactone was administered with rapid improvements in clinical condition. Finally, she was diagnosed with acute motor sensitive neuropathy and started the rehabilitation phase. Conclusions Elevated aldosterone levels in PA may stimulate IL-6 production, inducing more severe forms of COVID-19 with the development of serious complications such as GBS. Hyperaldosteronism may also contribute to the poorest prognosis of patients with secondary aldosteronism such as heart failure and COVID-19, in which elevated IL-6 levels could exert its detrimental effects, mostly on the progression of ventricular dysfunction. Further studies are necessary to evaluate therapy with mineralocorticoid receptors antagonists such as spironolactone in COVID-19.

Oxidative stress and soluble receptor for advanced glycation end-products play a role in the pathophysiology of delirium after cardiac surgery

Coronary-artery bypass graft (CABG) surgery is known to improve cardiac function and decrease mortality, albeit, this method of treatment is also associated with a neuropsychiatric complications including postoperative delirium. The pathophysiology of delirium after cardiac surgery remains poorly understood. Thus, the purpose of this study was to investigate whether oxidative stress reflected by decreased preoperative and postoperative plasma antioxidant activity is independently associated with delirium after cardiac surgery. The second aim was to assess whether decreased antioxidant activity is stress-related or mediated by other pathologies such as major depressive disorder (MDD), anxiety disorders, and cognitive impairment. Furthermore, the putative relationship between pre- and postoperative soluble receptor for advanced glycation end-products (sRAGE) overexpression and plasma antioxidant capacity was evaluated. The patients cognitive status was assessed 1 day preoperatively with the use of the Mini-Mental State Examination Test and the Clock Drawing Test. A diagnosis of MDD and anxiety disorders was established on the basis of DSM-5 criteria. Blood samples for antioxidant capacity and sRAGE levels were collected both preoperatively and postoperatively. The Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit was used within the first 5 days postoperatively to screen for a diagnosis of delirium. Postoperative delirium was diagnosed in 34% (61 of 177) of individuals. Multivariate logistic regression analysis revealed that low baseline antioxidant capacity was independently associated with postoperative delirium development. Moreover, increased risk of delirium was observed among patients with a preoperative diagnosis of MDD associated with antioxidant capacity decreased postoperatively. According to receiver operating characteristic analysis, the most optimal cutoff values of the preoperative and postoperative antioxidant capacity that predict the development of delirium were 1.72 mM and 1.89 mM, respectively. Pre- and postoperative antioxidant capacity levels were negatively correlated with postoperative sRAGE concentration (Spearman's Rank Correlation − 0.198 and − 0.158, p < 0.05, respectively). Patients with decreased preoperative antioxidant activity and those with depressive episodes complicated with lower postoperative antioxidant activity are at significantly higher risk of delirium after cardiac surgery development. sRAGE overexpression may be considered as protective mechanism against increased oxidative stress and subsequent cell damage.

Parenteral nutrition for premature neonates

Η παρεντερική διατροφή αποτελεί αναπόσπαστο μέρος της διατροφικής υποστήριξης των νεογνών που νοσούν σε κρίσιμη κατάσταση, στις μονάδες εντατικής θεραπείας. Ως εκ τούτου, η επάρκεια, η αποτελεσματικότητα και η συνοχή της υποστήριξης με παρεντερική διατροφή είναι μεταξύ των κύριων προβληματισμών των ιατρών και των φαρμακοποιών. Η χορήγηση των συνολικών θρεπτικών συστατικών της παρεντερικής διατροφής με βάση τη χρήση ενός συστήματος υποστήριξης αποφάσεων έχει μεγάλη σημασία στην κλινική πρακτική. Ένα σύστημα υποστήριξης κλινικών αποφάσεων αναπτύχθηκε και δοκιμάστηκε για την ακρίβειά του. Στη συνέχεια αξιολογήθηκε η εφαρμογή του στην κλινική πρακτική, η οποία είχε ως αποτέλεσμα την εξασφάλιση του διαλύματος της παρεντερικής διατροφής ως προς τις φαρμακευτικές συμβατότητες και τις κατευθυντήριες οδηγίες. Η ανάπτυξη του συγκεκριμένου συστήματος βασίστηκε στην ενσωμάτωση φαρμακευτικών και θεραπευτικών πρωτοκόλλων, καθώς και σε μία τυποποιημένη φόρμα συνταγογράφησης που δημιουργήθηκε και παράλληλα βελτίωσε την επικοινωνία μεταξύ ιατρών και φαρμακοποιών. Για τη συνταγογράφηση παρεντερικής διατροφής χρησιμοποιήθηκε το σύστημα υποστήριξης κλινικών αποφάσεων στα πρόωρα νεογνά και αξιολογήθηκε η παροχή ω-3 πολυακόρεστων λιπαρών οξέων [συγκεκριμένα γαλάκτωμα λιπιδίων εμπλουτισμένο με ω-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (PUFA) (Smof) συγκριτικά με γαλάκτωμα λιπιδίων με βάση το σογιέλαιο (Intralipid]]. Η μελέτη είχε ως στόχο την εκτίμηση των πρώιμων μεταβολών των βιοδεικτών οστικής μεταβολής και της επίδρασης των δύο παρεντερικών Γαλακτωμάτων Λίπους (ΓΛ). Η μελέτη παρείχε αποδείξεις που επιβεβαιώνουν υψηλό ποσοστό οστικού μεταβολισμού στα νεογνά πολύ χαμηλού βάρους γέννησης με επικράτηση της οστικής επαναρόφησης έναντι του οστικού σχηματισμού. Τα παρατηρούμενα χαμηλότερα επίπεδα μείωσης της οστεοπροτεγερίνης [osteoprotegerin (OPG)]/διαλυτού προσδέτη του υποδοχέα ενεργοποίησης του πυρηνικού παράγoντα-κΒ [soluble Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand (sRANKL)] στην ομάδα Smoflipid, υποδηλώνει ότι τα εμπλουτισμένα (με ω-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα) παρεντερικά γαλακτώματα λιπιδίων μπορεί να βοηθήσουν στη μείωση της πρώιμης απώλειας οστού σε νεογνά πολύ χαμηλού βάρους γέννησης. Αυτή η παρατήρηση εκφράζει την ιδέα ότι, στην κλινική πρακτική, παρεντερικά γαλακτώματα λιπιδίων εμπλουτισμένα σε με ω-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα μπορεί να είναι η προτιμότερη πηγή παρεντερικού λίπους για αυτά. Επιπλέον, τα επίπεδα βιοδεικτών οστικής ανακατασκευής μπορούν να είναι χρήσιμα στην κλινική πρακτική ως προς την παρακολούθηση της κατάστασης της υγείας των οστών των νεογνών πολύ χαμηλού βάρους γέννησης, καθώς μπορούν να μετρηθούν σε κάθε εργαστήριο χρησιμοποιώντας προσβάσιμες τεχνικές, οι οποίες απαιτούν ελάχιστες ποσότητες αίματος. Η ενδοφλέβια χορήγηση γαλακτωμάτων με βάση το σογιέλαιο και η υψηλή περιεκτικότητα σε λινελαϊκό οξύ μπορεί να οδηγήσει σε φλεγμονή και υπεροξείδωση των λιπιδίων σε πρόωρα νεογνά. Ένα δεύτερο μέρος αυτής της μελέτης είχε ως στόχο τη διερεύνηση των επιδράσεων που προκαλεί ένα ενδοφλέβιο γαλάκτωμα λιπιδίων εμπλουτισμένο σε τριγλυκεριδία μέσης αλύσου (MCT) και ω-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (PUFA) στο προφίλ λιπαρών οξέων πλάσματος και στην ιντερλευκίνη-6 ορού (IL-6) ) σε πρόωρα νεογνά. Σε αυτήν την τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή μελέτη, 92 πρόωρα νεογνά (ηλικία κύησης <32 εβδομάδες, βάρος γέννησης <1500 g) κατανεμήθηκαν σε 2 ομάδες, ώστε να λάβουν είτε ένα ενδοφλέβιο γαλάκτωμα λιπιδίων εμπλουτισμένου σε MCT/ω-3 PUFA (ομάδα παρέμβασης), είτε ένα ενδοφλέβιο γαλάκτωμα λιπιδίων με βάση το σογιέλαιο (ομάδα ελέγχου). Τα επίπεδα των λιπαρών οξέων στο πλάσμα μετρήθηκαν κατά την έναρξη (ημέρα 0) και την ημέρα 15 της παρεντερικής διατροφής με τη μέθοδο αέριας χρωματογραφίας – φασματομετρίας μάζας (GC-MS). Μετρήθηκε, επίσης, η IL-6 ορού με τη μέθοδο ELISA. Τα λιπαρά οξέα στο πλάσμα άλλαξαν σημαντικά με την πάροδο του χρόνου. Η ομάδα παρέμβασης είχε υψηλότερα επίπεδα συνολικών ω-3 PUFA, εικοσαπεντανοϊκού οξέος, καθώς και του μονοακόρεστου ελαϊκού οξέος σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Ταυτόχρονα, στην ομάδα παρέμβασης παρατηρήθηκε χαμηλότερη αναλογία ω-6/ω-3 PUFA, καθώς και μικρότερη συγκέντρωση ω-6 PUFA πλάσματος συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου. Το λινελαϊκό οξύ ήταν υψηλότερο στην ομάδα με το ενδοφλέβιο γαλάκτωμα λιπιδίων με βάση το σογιέλαιο σε σύγκριση με την ομάδα του ενδοφλέβιου γαλακτώματος λιπιδίων εμπλουτισμένου σε MCT/ω-3 PUFA. Και οι δύο τύποι γαλακτώματος μείωσαν την ιντερλευκίνη-6 ορού σε σύγκριση με την αρχική τιμή, αλλά οι αλλαγές ήταν μη στατιστικά σημαντικές μεταξύ των ομάδων. Η χορήγηση ενδοφλέβιου γαλακτώματος λιπιδίων εμπλουτισμένου σε MCT/ω-3 PUFA σε πρόωρα νεογνά συνδέεται με ένα πιο ευνοϊκό προφίλ λιπαρών οξέων και ιντερλευκίνης-6, χαρακτηριστικά μιας εξασθενημένης φλεγμονώδους απόκρισης.