Ex-vivo Nachweis der Polarität zirkulierender Tumorzellen bei Patienten mit Hepatozellulärem Karzinom

Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) steht weltweit an dritter Stelle tumorbedingter Todesursachen. Eine kurative Therapie durch Leberresektion oder Transplantation ist nur dann Erfolg versprechend, wenn der Patient in einem frühen Stadium diagnostiziert wird, in dem noch keine Fernmetastasen oder Gefäßinvasionen vorliegen. Die Ausbildung von Mikrometastasen sind mittels Bildgebung nicht detektierbar. Mit Hilfe der „liquid biopsy“, einem Blutanalyseverfahren, das sich auf die Detektion zirkulierender Tumorzellen (CTCs) im Patientenblut fokussiert, ist es m glich, diese Tumorzellen im Anschluss an ihre Isolation auf ihre molekularen Eigenschaften hin zu untersuchen. Im Laufe des Metastasierungsprozesses kommt es zur De- und Repolarisierung der CTCs. In der vorliegenden Promotionsarbeit wurde ein immunologisches Verfahren zur Detektion polarisierter Tumorzellen (p-CTCs) im Blut von Patienten mit HCC entwickelt. Dazu erfolgte zunächst die Isolation der CTCs mittels Dichtegradientverfahren (Oncoquick@, Fa. Greiner bio-one) und die anschließende Immunfluoreszenzfärbung der CTCs mittels Anti-Ezrin-Alexa- Fluor 488 zum strukturellen Nachweis des zytoskelletalen Membranproteins Ezrin. Anhand der Lokalisation des Ezrin innerhalb der CTCs war es m glich, die CTCs in polarisierte(p-CTC) und nicht-polarisierte Zellen (non-polarized CTC) zu unterteilen. Mit diesem Verfahren konnten in einem Zeitraum von Juni 2018 bis Januar 2019 Blutproben (5 ml/Patient) von 15 Patienten mit HCC und von 10 Patienten mit einer nicht malignen Lebererkrankung (NMLD) untersucht werden. Die häufigste Grunderkrankung war mit 30,43% (n=7) C2 Abusus, gefolgt von der NASH mit 26% (n=6) und DM Typ 2 mit Leberzirrhose mit 13,04% (n=2). 10 (66,6%) HCC-Patienten hatten eine Leberzirrhose. Bei einem Patienten war die Tumorgröße <2 cm, bei 7 Patienten zwischen 2-5 cm, und 7 Patienten hatten eine Tumorgröße von > 5 cm. Die meisten Patienten hatten ein BCLC-Stadium C (n=7), gefolgt von BCLC-Stadium B (n=4), und BCLC-Stadium D (n=3) und nur ein Patient hatte ein BCLC-Stadium 0. In 14 (93,3%) HCC-Patienten konnten CTCs 1,2 CTCs/ml (0,4-3 CTCs/ml) nachgewiesen werden. Die Falsch-Positiv-Rate lag bei 0,2 isolierte Zelle/ml (p=0,0006). P-CTC konnten in 10/14(71%) HCC-Patienten identifiziert werden. Die HCC-Gruppe wies mit 0,42 p-CTCs/ml signifikant mehr p-CTCs als die NMLD-Patienten(0 p-CTCs/ml, p=0,002). Eine negative Korrelation fand sich zwischen der Tumorgröße, BCLC-Stadium und der Anzahl polarisierter CTCs (r=-0,029, p=ns). Die hier vorgestellten Daten zum Nachweis der Polarisierung von CTCs in Zusammenhang mit HCC könnten zukünftig eine Rolle in der molekularen Charakterisierung von CTCs und der Diagnose des HCC darstellen.

Automatisierte Berechnung und Visualisierung von Komorbiditätsindizes für den Tumorboard-Entscheid

Zusammenfassung Einleitung Komorbidität beeinflusst die für die kurative Therapie von Kopf-Hals-Karzinomen (HNC) verfügbaren Optionen. Das manuelle Zusammentragen der Nebenerkrankungen vor der Anmeldung im interdisziplinären Tumorboard (TB) ist zeitintensiv und oft unvollständig. Eine automatisierte Erfassung von nach ICD-10 kodierten Komorbiditätsdaten und deren Darstellung könnte die therapeutische Entscheidungsfindung im TB verbessern sowie bestehenden Informationsbedarf aufzeigen. Material und Methoden Die ICD-10-Codes unserer Patienten wurden aus 4 Datenbanken (hospital-information-system (HIS*-MED), der klinikinternen Tumordatenbank, OncoFlow® und OncoFunction®) extrahiert. Nach der Datensatzverknüpfung mittels der Python-Programmbibliotheken Pandas und Record Linkage wurden die ICD-10-Codes bezüglich des Charlson-Scores gewichtet und für die Implementierung in OncoFlow visualisiert. Die Kodierqualität wurde am Beispiel Diabetes an einer 1:1 gematchten Stichprobe von 240 Patienten überprüft. Ergebnisse 29 073 ICD-10-Codes von 2087 Patienten mit HNC wurden extrahiert. Die Anmeldung eines Patienten im TB triggert die sofortige automatische Erfassung und Visualisierung der Daten als Piktogramm in OncoFlow. Dies ermöglicht die schnelle Erfassung und Bewertung der Komorbidität sowie erforderlicher Diagnostik zur Komplettierung der Daten. Die klinikinterne Validationsstudie ergab eine Präzision der durch Datenimport verfügbaren Information zu Diabetes von 95,0 %. Diskussion Patienten mit HNC weisen häufig für die Therapieentscheidung relevante Nebenerkrankungen auf. Die automatisierte Erfassung der Komorbidität aus administrativen Daten und deren intuitive Darstellung ist ressourcen- und kostengünstig möglich. Voraussetzung ist eine präzise, vollständige Verschlüsselung der Krankheitsdiagnosen.

Management der Primären Ciliären Dyskinesie

ZusammenfassungDie Primäre Ciliäre Dyskinesie (PCD, MIM 242650) ist eine seltene hereditäre Multisystemerkrankung mit klinisch heterogenem Phänotyp. Leitsymptom ist eine chronische Sekretretention der oberen und unteren Atemwege, welche durch die Dysfunktion motiler respiratorischer Zilien entsteht. In der Folge kommt es zur Ausbildung von Bronchiektasen, häufig zu einer Infektion durch Pseudomonas aeruginosa sowie einer abnehmenden Lungenfunktion bis hin zum Lungenversagen.Bislang gibt es kaum evidenzbasierte Therapieempfehlungen, da randomisierte Langzeitstudien zur Behandlung der PCD fehlten. In diesem Jahr wurden die Daten einer ersten placebokontrollierten Medikamentenstudie bei PCD veröffentlicht. Anlässlich dieses Meilensteins im Management der PCD wurde der vorliegende Übersichtsartikel als Konsens von Patientenvertretern sowie Klinikern, die langjährige Erfahrung in der Behandlung der PCD haben, verfasst. Diese Arbeit bietet eine Zusammenfassung aktuell eingesetzter Behandlungsverfahren, die überwiegend auf persönlichen Erfahrungen und Expertenmeinungen beruhen oder von anderen Atemwegserkrankungen wie der Cystischen Fibrose (CF), COPD oder Bronchiektasen-Erkrankung abgeleitet werden. Da es derzeit keine kurative Therapie für PCD gibt, stehen symptomatische Maßnahmen wie die regelmäßige Reinigung der Atemwege und die Behandlung von rezidivierenden Atemwegsinfektionen im Fokus. Nicht respiratorische Manifestationen werden organspezifisch behandelt. Um neben der ersten Medikamentenstudie mehr evidenzbasiertes Wissen zu generieren, werden weitere Projekte etabliert, u. a. ein internationales PCD-Register. Hierüber wird Patienten der Zugang zu klinischen und wissenschaftlichen Studien erleichtert und die Vernetzung behandelnder Zentren gefördert. Des Weiteren können Erkenntnisse über eine Genotyp-spezifische Erkrankungsschwere erlangt werden, um folglich die therapeutische Versorgung der Patienten zu verbessern und somit zu individualisieren.

Chirurgie des Hyperparathyreoidismus

ZusammenfassungDer größte Anteil der Nebenschilddrüsenchirurgie entfällt auf den primären Hyperparathyreoidismus, für den ursächlich das solitäre Nebenschilddrüsenadenom überwiegt. Die gesicherte Diagnose des primären Hyperparathyreoidismus indiziert prinzipiell die einzig kurative Therapie, die Operation. Für eine erfolgreiche Operation und v. a. für ein fokussiertes Vorgehen ist die präoperative Lokalisation sehr hilfreich, aber eine negative oder inkonklusive Lokalisation stellt keine Kontraindikation zur Operation dar. In der modernen Hyperparathyreoidismuschirurgie kommen technische Hilfsmittel wie Lupenbrille, intraoperative PTH-Bestimmung und intraoperatives Neuromonitoring zum Einsatz. Hyperparathyreoidsmusformen, die mit einer Mehrdrüsenerkrankung einhergehen, erfordern eine bilaterale Exploration und eine abgewogene, individuell angepasste Entscheidung zum Ausmaß der erforderlichen Nebenschilddrüsenresektion. Insbesondere Wiederholungseingriffe bei Persistenz oder Rezidiv eines Hyperparathyreoidismus sollten nur in Zentren mit ausgewiesener endokrin-chirurgischer Expertise und moderner technischer Ausstattung durchgeführt werden.

Rheumatologische paraneoplastische Syndrome

ZusammenfassungRheumatologische paraneoplastische Syndrome sind selten, stellten jedoch eine wichtige Differenzialdiagnose zu klassischen rheumatologischen Krankheitsbildern dar. Durch das Erkennen der eindrücklichen Syndrome mit typischen Labor- und Untersuchungsbefunden ist oftmals eine beschleunigte Diagnose der zugrundeliegenden Malignität und kurative Therapie möglich. In dieser Übersichtsarbeit werden die Charakteristika rheumatologischer paraneoplastischer Syndrome vorgestellt.

Barrett-Screening: rationale, aktuelle Konzepte und Perspektiven

ZusammenfassungDer Barrett-Ösophagus (BE) stellt den wichtigsten Risikofaktor für das ösophageale Adenokarzinom dar. Derzeit ist kein hinreichend effizientes Screening-Programm verfügbar, um in der Gesamtpopulation Patienten mit einem hohen Risiko für ein ösophageales Adenokarzinom auf dem Boden eines Barrett-Ösophagus zu identifizieren. Das aktuelle endoskopische Screening zielt auf symptomatische Refluxpatienten, aus denen sich aber nur ein Teil der Risikopatienten rekrutiert. Derzeit werden verschiedene neue Verfahren untersucht, die die Effektivität des Screenings deutlich erhöhen könnten.Selektive Literaturrecherche in MEDLINE/PubMed unter Berücksichtigung deutscher und internationaler Leitlinien.Alternative Screening-Verfahren könnten 2-stufig angelegt sein: Zunächst die Identifikation von Personen „at risk“ über eine Erfassung geeigneter biologischer Marker, dann deren gezielte endoskopisch-bioptische Abklärung, Risikostratifikation, Überwachung (Surveillance) und ggf. Therapie. Neue diagnostische Methoden wie der Cytosponge® in Kombination mit einer Auswertung von Markern für Barrett-Schleimhaut könnten einen wesentlichen Fortschritt darstellen.Barrett-Karzinome zeigen nach wie vor eine zunehmende Inzidenz und eine (trotz therapeutischer Fortschritte) ungünstige Prognose, wobei aber Patienten mit Barrett-Frühkarzinomen eine gute Prognose hinsichtlich Langzeitüberleben aufweisen. Eine verbesserte Früherkennung ist dringend wünschenswert, da bisher die meisten Patienten erst im fortgeschrittenen Stadium endoskopisch diagnostiziert werden, was eine kurative Therapie erschwert. Nur eine effiziente frühzeitige Identifizierung von Risikopatienten mit Barrett-Ösophagus durch ein praktikables Screening-Programm auf Populationsebene wird zur Verbesserung der Prognose beitragen können.

Darmmikrobiom bei primären Hirntumoren

ZUSAMMENFASSUNGPrimäre Hirntumoren kommen weniger häufig vor als andere Tumorentitäten. Das Glioblastom ist der häufigste primäre Hirntumor bei Erwachsenen und hat eine sehr schlechte Prognose. Die Pathophysiologie vieler Hirntumoren ist nur unzureichend verstanden. Eine kurative Therapie existiert bis auf wenige Ausnahmen nicht. Bei einigen soliden und hämatologischen Tumoren konnte in den letzten Jahren ein Zusammenhang zwischen Tumorentstehung und -progression mit Veränderungen im intestinalen Mikrobiom festgestellt werden. Zusammenhänge zwischen Mikrobiota und primären Hirntumoren wurden hingegen nicht publiziert.In der vorliegenden Arbeit werden Mechanismen dargestellt, die bei einer möglichen Interaktion zwischen Mikrobiom und Hirntumoren eine Rolle spielen können. Dabei steht die Schranke vom Darmepithel zum peripheren Blut und vom peripheren Blut zum Gehirn im Mittelpunkt des Interesses. Im Hinblick auf die Darm-Blutschranke sind Interaktionen zwischen Mikrobiom und Immunphänotyp sowie Metaboliten im peripheren Blut bekannt. Im Hinblick auf die Blut-Hirnschranke bestehen mögliche Assoziationen des Immunphänotyps und der Metaboliten im peripheren Blut mit der Immuninfiltration im Gehirn und der Induktion pathogeneserelevanter Signalkaskaden.

Automatisierte Berechnung und Visualisierung von Komorbiditätsindizes für den Tumorboard-Entscheid

Zusammenfassung Einleitung Komorbidität beeinflusst die für die kurative Therapie von Kopf-Hals-Karzinomen (HNC) verfügbaren Optionen. Das manuelle Zusammentragen der Nebenerkrankungen vor der Anmeldung im interdisziplinären Tumorboard (TB) ist zeitintensiv und oft unvollständig. Eine automatisierte Erfassung von nach ICD-10 kodierten Komorbiditätsdaten und deren Darstellung könnte die therapeutische Entscheidungsfindung im TB verbessern sowie bestehenden Informationsbedarf aufzeigen. Material und Methoden Die ICD-10-Codes unserer Patienten wurden aus 4 Datenbanken (hospital-information-system (HIS*-MED), der klinikinternen Tumordatenbank, OncoFlow® und OncoFunction®) extrahiert. Nach der Datensatzverknüpfung mittels der Python-Programmbibliotheken Pandas und Record Linkage wurden die ICD-10-Codes bezüglich des Charlson-Scores gewichtet und für die Implementierung in OncoFlow visualisiert. Die Kodierqualität wurde am Beispiel Diabetes an einer 1:1 gematchten Stichprobe von 240 Patienten überprüft. Ergebnisse 29 073 ICD-10-Codes von 2087 Patienten mit HNC wurden extrahiert. Die Anmeldung eines Patienten im TB triggert die sofortige automatische Erfassung und Visualisierung der Daten als Piktogramm in OncoFlow. Dies ermöglicht die schnelle Erfassung und Bewertung der Komorbidität sowie erforderlicher Diagnostik zur Komplettierung der Daten. Die klinikinterne Validationsstudie ergab eine Präzision der durch Datenimport verfügbaren Information zu Diabetes von 95,0 %. Diskussion Patienten mit HNC weisen häufig für die Therapieentscheidung relevante Nebenerkrankungen auf. Die automatisierte Erfassung der Komorbidität aus administrativen Daten und deren intuitive Darstellung ist ressourcen- und kostengünstig möglich. Voraussetzung ist eine präzise, vollständige Verschlüsselung der Krankheitsdiagnosen.

Da Vinci-assistierte Prostatektomie

ZusammenfassungAls kurative Therapie bei einem Prostatakarzinom ist die radikale Prostatektomie oftmals das Mittel der Wahl. Sie bietet nachweislich einen Überlebensvorteil 1. Durch das da Vinci®-Operationssystem konnte die Operationstechnik zum Wohle der Patienten präzisiert werden.