Neue Therapieansätze

2015 ◽  
Vol 72 (4) ◽  
pp. 279-285
Author(s):  
Alexander Kurz ◽  
Timo Grimmer
Keyword(s):  
Alzheimer Krankheit ◽  
Passive Immunisierung ◽  
Β Amyloid

Die häufigsten Ursachen der Demenz sind fortschreitende und irreversible neurodegenerative Krankheiten des Gehirns. An erster Stelle steht die Alzheimer-Krankheit, gefolgt von Parkinson- und Lewy-Körper-Krankheit und den Frontotemporalen lobären Degenerationen. Die neurodegenerativen Prozesse sind durch die Entstehung, Zusammenballung und Ablagerung von pathologischen Proteinen gekennzeichnet. Diese sind β-Amyloid und Tau bei der Alzheimer-Krankheit; α-Synuklein bei der Parkinson- und Lewy-Körper-Krankheit sowie Tau, TDP-43 und FUS bei den Frontotemporalen Degenerationen. Die Aggregation zu Oligomeren und Fibrillen sowie die nachfolgende Sedimentierung dieser Proteine führen zur Funktionsstörung von Nervenzellen, zum Versagen von synaptischen Verbindungen und schließlich zum Zelluntergang. Die Defizite und Imbalancen von Neurotransmittersystemen, die einen wichtigen Ansatzpunkt der derzeitigen pharmakologischen Therapie der Demenz darstellen, sind Folgen des Nervenzelluntergangs. Viele der neuen, in Entwicklung befindlichen Therapieansätze sind darauf gerichtet, die Entstehung, Zusammenballung und Ablagerung pathologischer Proteine zu verhindern, zu verlangsamen oder abzumildern. Wichtige Strategien sind Hemmung der Sekretasen, die β-Amyloid generieren, aktive und passive Immunisierung gegen β-Amyloid, Hemmung der Aggregation von β-Amyloid und Tau sowie Stimulierung des aktiven Transports von β-Amyloid aus dem Gehirn. In klinischer Prüfung befinden sich auch neue symptomatische Therapieformen einschließlich der simultanen Stimulation mehrerer Neurotransmittersysteme, des Ausgleichs der zerebralen Insulinresistenz und der Neuroprotektion mittels spezieller Nahrungsbestandteile. Neben den pharmakologischen Behandlungsformen werden auch nicht-medikamentöse Interventionen weiterentwickelt.

Ist die Identifikation von Patienten mit hohem Risiko für eine Alzheimer-Krankheit anhand von genetischen Markern möglich, und kann niedrig-dosiertes Pioglitazon den Beginn leichter kognitiver Störungen in dieser Hochrisiko-Population verzögern?

2021 ◽  
Vol 89 (12) ◽  
pp. 603-604
Keyword(s):  
Genetische Faktoren ◽  
Alzheimer Krankheit ◽  
Amyloid Aβ ◽  
Β Amyloid

Auch wenn die Zulassung des Antikörpers Aducanumab in den USA einen Meilenstein auf dem Weg zur Entwicklung krankheitsmodifizierender kausaler Therapien für Patienten mit Alzheimer-Krankheit (AK) darstellt, bleibt die Entwicklung effektiver kausaler Therapien der AK weiterhin eine sehr drängende Fragestellung. Eine besondere Herausforderung stellt dabei die Tatsache dar, dass speziell gegen β-Amyloid (Aβ) gerichtete Therapieformen vermutlich nur in sehr frühen oder sogar präsymptomatischen Krankheitsstadien wirksam sind. Damit kommt der Risiko-Stratifizierung kognitiv gesunder älterer Menschen eine besondere Bedeutung bei der Planung von Therapiestudien zu. Bei einer Prävalenz der AK von ca. 4–5% jenseits des 65. Lebensjahres 1 lässt sich nur mit hinsichtlich des AK-Risikos angereicherten Populationen untersuchen, ob eine gegen Aβ geric0htete Therapie für die sporadische Alzheimerkrankheit wirksam sein kann. Insbesondere der ApoE4-Genotyp wurde in der Vergangenheit erfolgreich zur Risikoanreicherung in Populationen kognitiv gesunder Menschen eingesetzt. Aber auch andere genetische Faktoren wie Veränderungen in bestimmten Allelen des TOMM-40 Gens sind mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung einer AK assoziiert 2.

Selbstwahrnehmung als Hilfsmittel zur Früherkennung der Alzheimer-Demenz

2019 ◽  
Vol 38 (11) ◽  
pp. 804-808
Author(s):  
Georg Adler
Keyword(s):  
Alzheimer Demenz ◽  
Alzheimer Krankheit ◽  
Kognitive Einschränkungen

ZUSAMMENFASSUNGSelbst wahrgenommene Gedächtnisstörungen oder kognitive Einschränkungen korrelieren mit den typischen neurobiologischen Veränderungen der Alzheimer-Krankheit und sind mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz verbunden. Der individuelle Vorhersagewert solcher subjektiven kognitiven Störungen ist jedoch wegen zahlreicher konfundierender Faktoren wie Depression und Angst gering. Er lässt sich möglicherweise durch die Erhebung von kognitiven Blackouts mit einem geeigneten Fragebogen verbessern.

β-Amyloid secretion by human monocytes

2005 ◽  
Vol 38 (05) ◽  
Author(s):  
JM Maler ◽  
P Spitzer ◽  
M Herrmann ◽  
H Esselmann ◽  
P Lewczuk ◽  
...  
Keyword(s):  
Human Monocytes ◽  
Β Amyloid

Amentoflavone: A Bifunctional Metal Chelator that Controls the Formation of Neurotoxic Soluble Aβ42 Oligomers

2020 ◽  
Author(s):  
Liang Sun ◽  
Anuj K. Sharma ◽  
Byung-Hee Han ◽  
Liviu M. Mirica
Keyword(s):  
Reactive Oxygen Species ◽  
Metal Ions ◽  
Antioxidant Properties ◽  
Reactive Oxygen ◽  
Amyloid Plaques ◽  
Transition Metal Ions ◽  
Oxygen Species ◽  
High Affinity ◽  
Amyloid Aβ ◽  
Β Amyloid

<p>Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder, yet the cause and progression of this disorder are not completely understood. While the main hallmark of AD is the deposition of amyloid plaques consisting of the β-amyloid (Aβ) peptide, transition metal ions are also known to play a significant role in disease pathology by expediting the formation of neurotoxic soluble β-amyloid (Aβ) oligomers, reactive oxygen species (ROS), and oxidative stress. Thus, bifunctional metal chelators that can control these deleterious properties are highly desirable. Herein, we show that amentoflavone (AMF) – a natural biflavonoid compound, exhibits good metal-chelating properties, especially for chelating Cu<sup>2+</sup> with very high affinity (pCu<sub>7.4</sub> = 10.44). In addition, AMF binds to Aβ fibrils with a high affinity (<i>K<sub>i</sub></i> = 287 ± 20 nM) – as revealed by a competition thioflavin T (ThT) assay, and specifically labels the amyloid plaques <i>ex vivo</i> in the brain sections of transgenic AD mice – as confirmed via immunostaining with an Ab antibody. The effect of AMF on Aβ<sub>42</sub> aggregation and disaggregation of Aβ<sub>42</sub> fibrils was also investigated, to reveal that AMF can control the formation of neurotoxic soluble Aβ<sub>42</sub> oligomers, both in absence and presence of metal ions, and as confirmed via cell toxicity studies. Furthermore, an ascorbate consumption assay shows that AMF exhibits potent antioxidant properties and can chelate Cu<sup>2+</sup> and significantly diminish the Cu<sup>2+</sup>-ascorbate redox cycling and reactive oxygen species (ROS) formation. Overall, these studies strongly suggest that AMF acts as a bifunctional chelator that can interact with various Aβ aggregates and reduce their neurotoxicity, can also bind Cu<sup>2+</sup> and mediate its deleterious redox properties, and thus AMF has the potential to be a lead compound for further therapeutic agent development for AD. </p>

Аnticholinesterase and antioxidant activity of new binary conjugates of (с)-carbolines

2019 ◽  
Vol 484 (1) ◽  
pp. 104-108
Author(s):  
G. F. Makhaeva ◽  
E. F. Shevtsova ◽  
N. P. Boltneva ◽  
N. V. Kovaleva ◽  
E. V. Rudakova ◽  
...  
Keyword(s):  
Alzheimer’S Disease ◽  
Alzheimer's Disease ◽  
Antioxidant Activity ◽  
Anticholinesterase Activity ◽  
Amyloid Aggregation ◽  
Varying Length ◽  
Β Amyloid ◽  
New Compounds

This study presents the synthesis of binary tetrohydro-γ-carbolines with ditriazol spacers of varying length, which exhibit anticholinesterase and antioxidant activity, as compared to the original Dimebon prototype. Anticholinesterase activity suggests the potential ability of the new compounds to block β-amyloid aggregation induced by anticholinesterase, making them promising candidates for further research preparations for the treatment of Alzheimer's disease. Particular attention should be paid to the conjugate with an intertriazol hexamethylene spacer, which can be regarded as the leading compound in this series.

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