Standardized Extract from Caesalpinia spinosa is Cytotoxic Over Cancer Stem Cells and Enhance Anticancer Activity of Doxorubicin

Cancer stem cells (CSC) are the primary cell type responsible for metastasis and relapse. ABC-transporters are integral membrane proteins involved in the translocation of substrates across membranes protecting CSC from chemotherapeutic agents. A plant extract derived from C. spinosa (P2Et) previously investigated for its antitumor activity has been shown to reduce lung and spleen metastasis in mice that have been transplanted with breast cancer cells, suggesting that P2Et has a significant activity against cancer stem cells (CSC). P2Et extract was thoroughly characterized by HPLC/MS. The cytotoxicity of P2Et extract was evaluated using a MTT assay in human and murine cell lines with different profiles of resistance, by Pgp overexpression or by enrichment in cancer stem cells. The synergistic effect of P2Et with doxorubicin was evaluated in vitro in several cell lines and in vivo in mice transplanted with TS/A cells, a highly resistant cell line and enriched in CD44[Formula: see text]CD24[Formula: see text]CSC. The chromatographic fingerprint of P2Et extract revealed 13 gallotannins. We also found that P2Et extract was cytotoxic to cells regardless of their resistant phenotype. Similarly, complementary activities were observed as drug efflux reversion and antioxidant activity. Short-treatment with P2Et extract, revealed a synergistic effect with doxorubicin in resistant cell lines. In vivo the P2Et increases mice survival in a TS/A breast cancer model associated with augmentation of calreticulin expression. Our results suggest that P2Et treatment could be used as adjuvant along with conventional chemotherapy to treat tumors with a MDR phenotype or with high frequency of CSC.

Download Full-text

Selectively Targeting Breast Cancer Stem Cells by 8-Quinolinol and Niclosamide

10.21203/rs.3.rs-686641/v1 ◽

2021 ◽

Author(s):

Patricia Cámara-Sánchez ◽

Zamira V. Díaz-Riascos ◽

Natalia García-Aranda ◽

Petra Gener ◽

Joaquin Seras-Franzoso ◽

...

Keyword(s):

Breast Cancer ◽

Stem Cells ◽

Cancer Stem Cells ◽

Cell Viability ◽

Cancer Cells ◽

Cell Lines ◽

Breast Cancer Subtype ◽

Anchorage Independent Growth ◽

Tnbc Cell

Abstract Background Cancer maintenance, metastatic dissemination and drug-resistance are sustained by cancer stem cells (CSCs). Triple negative breast cancer (TNBC) is the breast cancer subtype with the highest numbers of CSCs and poorest prognosis. Here, we aimed to identify potential drugs targeting CSCs to be further employed in combination with standard chemotherapy in TNBC treatment. Methods The anti-CSC efficacy of up to 17 small-drugs was tested in TNBC cell lines using cell viability assays on differentiated cancer cells and CSCs. Then, the effect of 2 selected drugs (8-quinolinol -8Q- and niclosamide -NCS-) in the cancer stemness hallmarks were evaluated using mammosphere growth, cell invasion, migration and anchorage-independent growth assays. Changes in the expression of stemness genes upon 8Q or NCS treatment were also evaluated. Moreover, the potential synergism of 8Q and NCS with PTX on the CSC proliferation and on stemness-related signaling pathways was evaluated using TNBC cell lines, CSC-reporter sublines, and CSCenriched mammospheres. Finally, the efficacy of the NCS in combination with PTX was analyzed in vivo using an orthotopic mice model of MDA-MB-231 cells. Results Among all tested drug candidates, 8Q and NCS showed remarkable specific anti-CSC activity in terms of CSC viability, migration, invasion and anchorage independent growth reduction in vitro. Moreover, specific 8Q/PTX and NCS/PTX ratios at which both drugs displayed a synergistic effect in different TNBC cell lines were identified. The solely use of PTX increased the relative presence of CSCs in TNBC cells, whereas the combination with 8Q and NCS counteracted this pro-CSC activity of PTX whilst significantly reducing cell viability. In vivo, the combination of NCS with PTX reduced tumor growth, and limited the dissemination of the disease by reducing the circulating tumor cells and the incidence of lung metastasis. Conclusions The combination of 8Q and NCS with PTX at established ratios inhibits both, the proliferation of differentiated cancer cells and the viability of CSCs, opening a way to more efficacious TNBC treatments.

Download Full-text

MiR-137 Suppresses Triple-Negative Breast Cancer Stemness and Tumorigenesis by Perturbing BCL11A-DNMT1 Interaction

Cellular Physiology and Biochemistry ◽

10.1159/000491526 ◽

2018 ◽

Vol 47 (5) ◽

pp. 2147-2158 ◽

Cited By ~ 18

Author(s):

Feiyu Chen ◽

Na Luo ◽

Yu Hu ◽

Xin Li ◽

Kejing Zhang

Keyword(s):

Breast Cancer ◽

Stem Cells ◽

Cancer Stem Cells ◽

Cell Lines ◽

Tumor Development ◽

Cancer Stemness ◽

Normal Tissues ◽

Tumor Tissues

Background/Aims: Triple negative breast cancer (TNBC) is resistant to conventional chemotherapy due to high proportions of cancer stem cells (CSCs). The aim of this study is to unravel the miR-137-mediated regulatory mechanism of B-cell lymphoma/leukemia 11A (BCL11A) in TNBC. Methods: A corhort of 34 TNBC tumor tissues and paired adjacent normal tissues, as well as 25 non-TNBC tumor tissues and paired adjacent normal tissues were collected post-operatively from patients with breast cancer. Q-PCR was performed to determine the mRNA levels of miR-137 and BCL11A in breast tissues and cell lines. Bioinformatics analysis and dual luciferase reporter assay were used to verify the direct interaction between miR-137 and BCL11A. After up-/down-regulation of BCL11A, miR-137, or DNMT1 via lentiviral transduction in TNBC cell lines SUM149 and MDA-MB-231 cells, Q-PCR and Western blot assays were used to detect the expression levels of BCL11A, DNA methyltransferases 1 (DNMT1), and Islet-1 (ISL1). Mammosphere assay was conducted to assess tumorosphere formation ability of cells, coupled with flow cytometry to determine the percentage of breast cancer stem cells. Co-immunoprecipitation assay was used to determine the interaction between BCL11A and DNMT1. Xenograft tumorigenesis assay was performed to monitor tumor formation in vivo. Results: BCL11A was highly expressed in TNBC, whereas miR-137 was significantly lower in both TNBC tissues and cell lines. miR-137 suppressed BCL11A expression at both mRNA and protein levels by directly targeting its 3’UTR. In both SUM149 and MDA-MB-231 cells, overexpression of miR-137 or knockdown of BCL11A reduced the number of tumoroshperes and the percentage of cancer stem cells in vitro, and inhibited tumor development in vivo. Furthermore, BCL11A interacted with DNMT1 in TNBC cells. Silencing of either BCL11A or DNMT1 impaired cancer stemness and tumorigenesis of TNBC via suppressing ISL1 expression both in vitro, and in vivo. Conclusions: By perturbing BCL11A-DNMT1 interaction, miR-137 impairs cancer stemness and suppresses tumor development in TNBC.

Download Full-text

A triple-drug nanotherapy to target breast cancer cells, cancer stem cells, and tumor vasculature

Cell Death and Disease ◽

10.1038/s41419-020-03308-w ◽

2021 ◽

Vol 12 (1) ◽

Author(s):

Sara El-Sahli ◽

Khang Hua ◽

Andrew Sulaiman ◽

Jason Chambers ◽

Li Li ◽

...

Keyword(s):

Breast Cancer ◽

Stem Cells ◽

Cancer Stem Cells ◽

Cancer Cells ◽

Ex Vivo ◽

Chemotherapeutic Agents ◽

Hybrid Nanoparticles ◽

Cancer Drug ◽

Vascular Disrupting Agent

AbstractTriple-negative breast cancer (TNBC) is the most aggressive subtype of breast cancer, accounting for the majority of breast cancer-related death. Due to the lack of specific therapeutic targets, chemotherapeutic agents (e.g., paclitaxel) remain the mainstay of systemic treatment, but enrich a subpopulation of cells with tumor-initiating capacity and stem-like characteristics called cancer stem cells (CSCs); thus development of a new and effective strategy for TNBC treatment is an unmet medical need. Cancer nanomedicine has transformed the landscape of cancer drug development, allowing for a high therapeutic index. In this study, we developed a new therapy by co-encapsulating clinically approved drugs, such as paclitaxel, verteporfin, and combretastatin (CA4) in polymer-lipid hybrid nanoparticles (NPs) made of FDA-approved biomaterials. Verteporfin is a drug used in the treatment of macular degeneration and has recently been found to inhibit the Hippo/YAP (Yes-associated protein) pathway, which is known to promote the progression of breast cancer and the development of CSCs. CA4 is a vascular disrupting agent and has been tested in phase II/III of clinical trials. We found that our new three drug-NP not only effectively inhibited TNBC cell viability and cell migration, but also significantly diminished paclitaxel-induced and/or CA4-induced CSC enrichment in TNBC cells, partially through inhibiting the upregulated Hippo/YAP signaling. Combination of verteporfin and CA4 was also more effective in suppressing angiogenesis in an in vivo zebrafish model than single drug alone. The efficacy and application potential of our triple drug-NPs were further assessed by using clinically relevant patient-derived xenograft (PDX) models. Triple drug-NP effectively inhibited the viability of PDX organotypic slide cultures ex vivo and stopped the growth of PDX tumors in vivo. This study developed an approach capable of simultaneously inhibiting bulk cancer cells, CSCs, and angiogenesis.

Download Full-text

Selectively Targeting Breast Cancer Stem Cells By 8-Quinolinol and Niclosamide

10.21203/rs.3.rs-686641/v2 ◽

2021 ◽

Author(s):

Patricia Cámara-Sánchez ◽

Zamira V. Díaz-Riascos ◽

Natalia García-Aranda ◽

Petra Gener ◽

Joaquin Seras-Franzoso ◽

...

Keyword(s):

Breast Cancer ◽

Stem Cells ◽

Cancer Stem Cells ◽

Cell Viability ◽

Cancer Cells ◽

Cell Lines ◽

Breast Cancer Subtype ◽

Anchorage Independent Growth ◽

Tnbc Cell

Download Full-text

An Extract of Taro (Colocasia esculenta) Mediates Potent Inhibitory Actions on Metastatic and Cancer Stem Cells by Tumor Cell-Autonomous and Immune-Dependent Mechanisms

Breast Cancer Basic and Clinical Research ◽

10.1177/11782234211034937 ◽

2021 ◽

Vol 15 ◽

pp. 117822342110349

Author(s):

Namita Kundu ◽

Xinrong Ma ◽

Stephen Hoag ◽

Fang Wang ◽

Ahmed Ibrahim ◽

...

Keyword(s):

Breast Cancer ◽

Stem Cells ◽

Cancer Stem Cells ◽

Tumor Cell ◽

Cell Lines ◽

Nk Cell ◽

Cancer Therapeutics ◽

Colocasia Esculenta ◽

Biologically Active ◽

Tumor Cell Migration

The taro plant, Colocasia esculenta, contains bioactive proteins with potential as cancer therapeutics. Several groups have reported anti-cancer activity in vitro and in vivo of taro-derived extracts (TEs). We reported that TE inhibits metastasis in a syngeneic murine model of Triple-Negative Breast Cancer (TNBC). Purpose: We sought to confirm our earlier studies in additional models and to identify novel mechanisms by which efficacy is achieved. Methods: We employed a panel of murine and human breast and ovarian cancer cell lines to determine the effect of TE on tumor cell viability, migration, and the ability to support cancer stem cells. Two syngeneic models of TNBC were employed to confirm our earlier report that TE potently inhibits metastasis. Cancer stem cell assays were employed to determine the ability of TE to inhibit tumorsphere-forming ability and to inhibit aldehyde dehydrogenase activity. To determine if host immunity contributes to the mechanism of metastasis inhibition, efficacy was assessed in immune-compromised mice. Results: We demonstrate that viability of some, but not all cell lines is inhibited by TE. Likewise, tumor cell migration is inhibited by TE. Using 2 immune competent, syngeneic models of TNBC, we confirm our earlier findings that tumor metastasis is potently inhibited by TE. We also demonstrate, for the first time, that TE directly inhibits breast cancer stem cells. Administration of TE to mice elicits expansion of several spleen cell populations but it was not known if host immune cells contribute to the mechanism by which TE inhibits tumor cell dissemination. In novel findings, we now show that the ability of TE to inhibit metastasis relies on immune T-cell-dependent, but not B cell or Natural Killer (NK)-cell-dependent mechanisms. Thus, both tumor cell-autonomous and host immune factors contribute to the mechanisms underlying TE efficacy. Our long-term goal is to evaluate TE efficacy in clinical trials. Most of our past studies as well as many of the results reported in this report were carried out using an isolation protocol described earlier (TE). In preparation for a near future clinical trial, we have now developed a strategy to isolate an enriched taro fraction, TE-method 2, (TE-M2) as well as a more purified subfraction (TE-M2F1) which can be scaled up under Good Manufacturing Practice (GMP) conditions for evaluation in human subjects. We demonstrate that TE-M2 and TE-M2F1 retain the anti-metastatic properties of TE. Conclusions: These studies provide further support for the continued examination of biologically active components of Colocasia esculenta as potential new therapeutic entities and identify a method to isolate sufficient quantities under GMP conditions to conduct early phase clinical studies.

Download Full-text

Targeting specificity of dendritic cells on breast cancer stem cells: in vitro and in vivo evaluations

OncoTargets and Therapy ◽

10.2147/ott.s77554 ◽

2015 ◽

pp. 323 ◽

Cited By ~ 3

Author(s):

Phuc Pham ◽

Sinh Nguyen ◽

Viet Pham ◽

Ngoc Phan ◽

Huyen Nguyen ◽

...

Keyword(s):

Breast Cancer ◽

Stem Cells ◽

Dendritic Cells ◽

Cancer Stem Cells ◽

Breast Cancer Stem Cells

Download Full-text

Do Different Stemness Markers Identify Different Pools of Cancer Stem Cells in Malignancies: A Study on ER+ and ER-Breast Cancer Cell Lines

Pathology & Oncology Research ◽

10.1007/s12253-018-0503-8 ◽

2018 ◽

Vol 26 (1) ◽

pp. 371-378

Author(s):

Sucheta Chopra ◽

Sumit Goel ◽

Banita Thakur ◽

Alka Bhatia

Keyword(s):

Breast Cancer ◽

Stem Cells ◽

Cancer Stem Cells ◽

Cell Lines ◽

Cancer Cell ◽

Breast Cancer Cell ◽

Cancer Cell Lines ◽

Breast Cancer Cell Lines

Download Full-text

The role of ProMyelocytic Leukemia (PML) protein in breast cancer and breast cancer stem cells

10.12681/eadd/45111 ◽

2018 ◽

Author(s):

Νικολέτα-Νίκη Σαχίνη

Keyword(s):

Breast Cancer ◽

Stem Cells ◽

Cancer Stem Cells ◽

Promyelocytic Leukemia ◽

Breast Cancer Stem Cells ◽

Forkhead Box ◽

Forkhead Box M1

Ο καρκίνος του μαστού αποτελεί την πιο συχνή μορφή καρκίνου στις γυναίκες. Πρόκειται για μια ετερογενή ασθένεια όσον αφορά το φαινότυπό της και το γενετικό της υπόβαθρο. Καρκινικά χαρακτηριστικά, όπως ο ρυθμός πολλαπλασιασμού, η διεισδυτικότητα, η μεταστατικότητα, η ανθεκτικότητα στα φάρμακα και συγκεκριμένες ογκογόνες μεταλλαγές διαφέρουν μεταξύ περιπτώσεων καρκίνου του μαστού. Τέτοιου είδους ετερογένεια (ενδο-ογκική και δι-ογκική) μεταξύ των όγκων προκύπτει από στοχαστικές γενετικές και επιγενετικές αλλαγές οι οποίες προσδίδουν κληρονομήσιμες φαινοτυπικές και λειτουργικές διαφορές μεταξύ των καρκινικών κυττάρων. Παρ’ όλο που υπάρχουν θεραπευτικά σχήματα που αντιμετωπίζουν επιτυχώς την ασθένεια, η ετερογενής της φύση την καθιστά δύσκολο θεραπευτικό στόχο. Επομένως, η κατανόηση των παθογενετικών και μοριακών μηχανισμών οι οποίοι διέπουν τη νόσο και τους διαφορετικούς υποτύπους της είναι απαραίτητη για την ανακάλυψη νέων φαρμακευτικών στόχων και το σχεδιασμό εξατομικευμένης θεραπείας.Η πρωτεΐνη της προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας (PML) περιγράφεται συνήθως ως ογκοκατασταλτικός παράγοντας λόγω των προ-αποπτωτικών, ανασταλτικών του κυτταρικού κύκλου και προγηραντικών ιδιοτήτων της. Συνεπώς, η έκφρασή της απουσιάζει από πρωτοπαθή δείγματα διαφόρων νεοπλασιών, συμπεριλαμβανομένου και του καρκίνου του μαστού. Παρ’ όλα αυτά σε πρόσφατες βιβλιογραφικές αναφορές η PML χαρακτηρίζεται ως ογκογόνος παράγοντας. Συγκεκριμένα, στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία, σε γλοιοβλαστώματα και σε ορισμένες περιπτώσεις τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού η PML εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα. Οι προ-ογκογόνες ιδιότητες της PML φαίνεται να σχετίζονται με τη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου των φυσιολογικών και καρκινικών βλαστοκυττάρων αλλά και τη διατήρηση της αυτο-ανανέωσης, μέσω μεταβολικών οδών π.χ. οξείδωση των λιπαρών οξέων. Επομένως, προκύπτει ότι υπό συγκεκριμένες συνθήκες η PML έχει διττό ρόλο στην ογκογένεση εκδηλώνοντας ογκοκατασταλτική ή ογκογόνα δράση.Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η αποσαφήνιση των μοριακών και επιγενετικών μηχανισμών με τους οποίους η PML ρυθμίζει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τα μονοπάτια αυτό-ανανέωσης στον καρκίνο του μαστού. Τα πειραματικά μας δεδομένα υποστηρίζουν ότι η υπερέκφραση (ΥΕ) της PML αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και μπλοκάρει τον κυτταρικό κύκλο της τριπλά αρνητικά κυτταρικής σειράς καρκίνου του μαστού, MDA-MB-231. Από την ανάλυση του μεταγραφικού προφίλ αυτών των κυττάρων προκύπτει ότι σημαντικά σηματοδοτικά μονοπάτια και βιολογικές λειτουργίες, όπως και οι ρυθμιστές τους, διαταράσσονται μετά από ΥΕ PML. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι πολλά από τα γονίδια σχετιζόμενα με τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό των οποίων η έκφραση μειώνεται μετά από ΥΕ PML είναι και, θετικά, ρυθμιζόμενοι στόχοι του μεταγραφικού παράγοντα FOXM1 (Forkhead Box M1). Η λειτουργική αλληλεπίδραση της PMLIV με την επικράτεια πρόσδεσης του FOXM1 στο DNA, καθώς και η μείωση του FOXM1 σε επίπεδο mRNA και πρωτεΐνης, υποδεικνύουν ότι η PMLIV είναι ένας καταστολέας του FOXM1. Επιπλέον, δείξαμε ότι η PMLIV YE επηρεάζει το μεταγραφικό πρόγραμμα του μεταγραφικού παράγοντα, FOXO3, o οποίος δρα ανοδικά του FOXM1. Συμπερασματικά, προτείνουμε ότι η PML επηρεάζει την ισορροπία των FOXO3 και FOXM1 μεταγραφικών προγραμμάτων στοχεύοντας διακριτά υποσύνολα γονιδίων. Τα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι υψηλά επίπεδα PML μπορούν να επηρεάσουν ταυτόχρονα ποικίλα σηματοδοτικά μονοπάτια στοχεύοντας τον άξονα FOXO3-FOXM1, ο οποίος συνδέει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό (FOXM1) με την απόπτωση, διακοπή του κυτταρικού κύκλου και μηχανισμούς επιβίωσης (FOXO3). Βρήκαμε ακόμη ότι εκτός από τους FOXO3 και FOXM1, η ΥΕ PML στοχεύει κι άλλους καίριους μεταγραφικούς παράγοντες (NFYA,E2F,TBP) με γενικό ρόλο στη μεταγραφή και στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Συνεπώς, θεωρούμε ότι η PMLIV ΥΕ επιδρά σε σημαντικές βιολογικές διεργασίες μέσω ενός σύνθετου δικτύου μεταγραφικών παραγόντων και επιγενετικών αλλαγών. Αρχικά πειράματα PMLIV YE σε κύτταρα διαφορετικού τύπου καρκίνου του μαστού, τα Τ47D, έδειξαν ότι η PMLIV YE οδηγεί σε αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, αλλά προκαλεί και διαφορετικές αποκρίσεις σε σχέση με τα MDA-MB-231 κύτταρα.Μελετήσαμε ακόμη το ρόλο της PMLIV σε βλαστικά καρκινικά κύτταρα του μαστού. Παρατηρήσαμε ότι η PMLIV YE μειώνει την ικανότητα σχηματισμού ογκοσφαιρών στην καρκινική σειρά MDA-MB-231, υποδηλώνοντας ότι η PMLIV μειώνει την αυτό-ανανέωση των βλαστικών καρκινικών κυττάρων. Επιπλέον, ερευνήσαμε την επίδραση της PMLIV σε απομονωμένους, με βάση την έκφραση των επιφανειακών δεικτών EpCAM/CD24, υποπληθυσμούς καρκινικών κυττάρων και διαπιστώσαμε ότι η PMLIV YE επηρεάζει με διαφορετικό τρόπο την έκφραση γονιδίων που εμπλέκονται στη διαφοροποίηση του επιθηλίου, στην επιθηλιακή προς μεσεγχυματική μετάβαση, στον πολλαπλασιασμό και στη βλαστικότητα του κάθε υποπληθυσμού, καθώς και την ικανότητα αυτο-ανανέωσης η οποία καθορίστηκε in vitro με τη δοκιμασία σφαιρογένεσης και in vivo με ξενομοσχεύματα. Επομένως, τα αρχικά μας δεδομένα, σε αντίθεση με προηγούμενες αναφορές, υποστηρίζουν την άποψη ότι πολύ ογκογόνοι κυτταρικοί υποπληθυσμοί εμπίπτουν σε περισσότερους από έναν EpCAM/CD24 υπότυπους οι οποίοι επηρεάζονται από την PMLIV με διαφορετικό τρόπο.Συμπερασματικά, η ερευνά μας δίνει πληροφορίες για τη ρύθμιση της ανάπτυξης των όγκων από την PML στον καρκίνο του μαστού. Προσδιορίσαμε τους FOXO3 και FOXM1 σαν αλληλεπιδρώντες παράγοντες της PML, οι οποίοι προσδιορίζουν και το λειτουργικό αποτέλεσμα της PML στο κυτταρικό υπόβαθρο των MDA-MB-231 κυττάρων και αναδείξαμε έναν καινούριο, ρυθμιστικό άξονα στον πολλαπλασιασμό του καρκίνου του μαστού, PML/FOXO3/FOXM1, ο οποίος μπορεί να είναι θεραπευτικός στόχος. Επιπλέον, οι αρχικές παρατηρήσεις στα T47D κύτταρα, ενισχύουν την άποψη περί κυτταρικού υποβάθρου εξαρτώμενης δράσης της PML. Η PMLIV YE επηρέασε πολύ λιγότερο τη δημιουργία σφαιρών, ένδειξη αυτο-ανανέωσης, στα T47D σε σχέση με τα MDA-MB-231. Επιπλέον, συγκρίνοντας το μεταγραφικό προφίλ των δύο κυτταρικών σειρών, οι οποίες αντιπροσωπεύουν διαφορετικούς μοριακούς υποτύπους του καρκίνου του μαστού, μετά από PMLIV YE διαπιστώσαμε ότι η PMLIV επηρεάζει τόσο κοινές αλλά και διακριτές ομάδες γονιδίων. Προτείνουμε ότι η PML ευνοεί τόσο την αναστολή της ανάπτυξης του όγκου όσο και μηχανισμούς επιβίωσης σε διαφορετικό βαθμό, ο οποίος καθορίζεται από το εκάστοτε γενετικό και επιγενετικό υπόβαθρο των κυττάρων.

Download Full-text

A Nuclear-Directed Ribonuclease Variant Targets Cancer Stem Cells and Inhibits Migration and Invasion of Breast Cancer Cells

Cancers ◽

10.3390/cancers13174350 ◽

2021 ◽

Vol 13 (17) ◽

pp. 4350

Author(s):

Jessica Castro ◽

Giusy Tornillo ◽

Gerardo Ceada ◽

Beatriz Ramos-Neble ◽

Marlon Bravo ◽

...

Keyword(s):

Breast Cancer ◽

Stem Cells ◽

Cancer Stem Cells ◽

Tumor Cell ◽

Cancer Cells ◽

Tumor Cells ◽

Cell Lines ◽

Breast Cancer Cells ◽

Migration And Invasion ◽

Tumor Cell Lines

Despite the significant advances in cancer research made in recent years, this disease remains one of the leading causes of death worldwide. In part, this is due to the fact that after therapy, a subpopulation of self-renewing tumor cells can survive and promote cancer relapse, resistance to therapies and metastasis. Targeting these cancer stem cells (CSCs) is therefore essential to improve the clinical outcome of cancer patients. In this sense, multi-targeted drugs may be promising agents targeting CSC-associated multifocal effects. We have previously constructed different human pancreatic ribonuclease (RNase) variants that are cytotoxic for tumor cells due to a non-classical nuclear localization signal introduced in their sequence. These cytotoxic RNases affect the expression of multiple genes involved in deregulated metabolic and signaling pathways in cancer cells and are highly cytotoxic for multidrug-resistant tumor cell lines. Here, we show that these cytotoxic nuclear-directed RNases are highly selective for tumor cell lines grown in 3D, inhibit CSCs’ development and diminish the self-renewal capacity of the CSCs population. Moreover, these human RNase variants reduce the migration and invasiveness of highly invasive breast cancer cells and downregulate N-cadherin expression.

Download Full-text