scholarly journals NF-κB as an Important Factor in Optimizing Poxvirus-Based Vaccines against Viral Infections

Pathogens ◽  
2020 ◽  
Vol 9 (12) ◽  
pp. 1001
Author(s):  
Justyna Struzik ◽  
Lidia Szulc-Dąbrowska
Keyword(s):  
Viral Infections ◽  
Memory T Cells ◽  
Nuclear Factor ◽  
Kappa Light Chain ◽  
Large Array ◽  
Essential Factor ◽  
Vaccine Vectors ◽  
Innate And Adaptive Immunity ◽  
Dsdna Viruses ◽  
Light Chain Enhancer

Poxviruses are large dsDNA viruses that are regarded as good candidates for vaccine vectors. Because the members of the Poxviridae family encode numerous immunomodulatory proteins in their genomes, it is necessary to carry out certain modifications in poxviral candidates for vaccine vectors to improve the vaccine. Currently, several poxvirus-based vaccines targeted at viral infections are under development. One of the important aspects of the influence of poxviruses on the immune system is that they encode a large array of inhibitors of the nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB), which is the key element of both innate and adaptive immunity. Importantly, the NF-κB transcription factor induces the mechanisms associated with adaptive immunological memory involving the activation of effector and memory T cells upon vaccination. Since poxviruses encode various NF-κB inhibitor proteins, before the use of poxviral vaccine vectors, modifications that influence NF-κB activation and consequently affect the immunogenicity of the vaccine should be carried out. This review focuses on NF-κB as an essential factor in the optimization of poxviral vaccines against viral infections.

Inactivation of Nf-κb Pathway by Taxifolin Attenuates Sepsis-Induced Acute Lung Injury

2019 ◽  
Vol 18 (2) ◽  
pp. 176-182
Author(s):  
Chen Weiyan ◽  
Deng Wujian ◽  
Chen Songwei
Keyword(s):  
Acute Lung Injury ◽  
B Cells ◽  
Lung Injury ◽  
Signaling Pathway ◽  
Light Chain ◽  
Cecal Ligation ◽  
Nuclear Factor ◽  
Kappa Light Chain ◽  
Cecal Ligation And Puncture ◽  
Light Chain Enhancer

Acute lung injury is a clinical syndrome consisting of a wide range of acute hypoxemic respiratory failure disorders. Sepsis is a serious complication caused by an excessive immune response to pathogen-induced infections, which has become a major predisposing factor for acute lung injury. Taxifolin is a natural flavonoid that shows diverse therapeutic benefits in inflammation- and oxidative stress-related diseases. In this study, we investigated the role of taxifolin in a mouse model of cecal ligation and puncture-induced sepsis. Cecal ligation and puncture-operated mice presented damaged alveolar structures, thickened alveolar walls, edematous septa, and hemorrhage compared to sham-treated controls. Cecal ligation and puncture mice also showed increased wet-to-dry (W/D) lung weight ratio and elevated total protein concentration and lactate dehydrogenase level in bronchoalveolar lavage fluid. Taxifolin treatment protected animals against sepsis-induced pulmonary damage and edema. Septic mice presented compromised antioxidant capacity, whereas the administration of taxifolin prior to cecal ligation and puncture surgery decreased malondialdehyde concentration and enhanced the levels of reduced glutathione and superoxide dismutase in mice with sepsis-induced acute lung injury. Moreover, cecal ligation and puncture-operated mice showed markedly higher levels of proinflammatory cytokines relative to sham-operated group, while taxifolin treatment effectively mitigated sepsis-induced inflammation in mouse lungs. Further investigation revealed that taxifolin suppressed the activation of the nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells signaling pathway in cecal ligation and puncture-challenged mice by regulating the phosphorylation of p65 and IκBα. In conclusion, our study showed that taxifolin alleviated sepsis-induced acute lung injury via the inhibition of nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells signaling pathway, suggesting the therapeutic potential of taxifolin in the treatment sepsis-induced acute lung injury.

Επίδραση της αίμης στο φλεγμονώδες μικροπεριβάλλον των νεοπλασματικών κυττάρων

2020 ◽  
Author(s):  
Σοφία Γεωργίου
Keyword(s):  
B Cells ◽  
Light Chain ◽  
Nuclear Factor ◽  
Kappa Light Chain ◽  
Nuclear Factor Kappa ◽  
Light Chain Enhancer ◽  
Activated B Cells

Η αίμη (σύμπλοκο σιδήρου και πρωτοπορφυρίνης IX), επιτελεί σημαντικές ζωτικές λειτουργίες στον άνθρωπο, ως προσθετική ομάδα των αιμοπρωτεϊνών. Ωστόσο, στις αιμολυτικές παθήσεις, που αφορούν εκατομμύρια ανθρώπων παγκοσμίως, η κυτταροτοξική αίμη που απελευθερώνεται από τα καταστραμμένα RBCs επιδρά σε διάφορα όργανα. Η αίμη επάγει τον καταβολισμό της, μέσω της οξυγενάσης της αίμης-1 (HO-1), που ελέγχεται από τον NF-E2-σχετιζόμενο παράγοντα 2 (NRF2), τον κύριο μεταγραφικό παράγοντα που αποκρίνεται στο οξειδωτικό στρες. Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η αίμη σηματοδοτεί επί του NRF2 δεν είναι γνωστός. Τα Κ562, που αποτελούν ανθρώπινα πρόδρομα ερυθροκύτταρα, που αποκρίνονται στην αιμίνη (οξειδωμένη αίμη), χρησιμοποιήθηκαν ως μοντέλο για να διερευνηθεί η επαγόμενη από την αιμίνη κυτταροτοξικότητα (HIC), σε συγκεντρώσεις ≥50 μM και η ενεργοποίηση του Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1)/NRF2 αντιοξειδωτικού και αντιφλεγμονώδους σηματοδοτικού μονοπατιού. Η ενδοκυττάρια συσσώρευση της αιμίνης βρέθηκε να ρυθμίζει την πρόοδο από την αντιστρεπτή αναστολή της ανάπτυξης στον μη αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο των Κ562 κυττάρων. Η αιμίνη προκάλεσε τη συσσώρευση δραστικών ριζών οξυγόνου (ROS) και ουβικουιτινυλιωμένων πρωτεϊνών, οδηγώντας σε διαταραχή της κυτταρικής πρωτεοστασίας. Παράλληλα, η αιμίνη ενεργοποίησε τον NRF2 μεταγραφικό παράγοντα, μέσω σταθεροποίησης σε πρωτεϊνικό επίπεδο και πυρηνικής μετατόπισης, ενώ δεν ενεργοποίησε το NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)- προ-φλεγμονώδες μονοπάτι (πυρηνική μετατόπιση της p65 υπομονάδας και έκφραση κύριων προ-φλεγμονωδών γονιδίων). Η έκφραση των δύο NRF2-ρυθμιζόμενων γονίδιων, που κωδικοποιούν την λιγάση γλουταμικού-κυστεΐνης (GCLC) και τον αντι-μεταφορέα κυστίνης-γλουταμικού (xCT), ενεργοποιήθηκε σημαντικά. Μηχανιστικά, η αιμίνη σταθεροποίησε τα πρωτεϊνικά επίπεδα του NRF2, αναστέλλοντας την KEAP1-μεσολαβούμενη ουβικουιτινυλίωση του NRF2, και επάγοντας την ουβικουιτινυλίωση του KEAP1. Οι ουβικουιτινυλιωμένες πρωτεϊνικές μορφές του KEAP1, μεγάλων μοριακών μαζών, που σχηματίστηκαν στα κύτταρα που επωάσθηκαν με αιμίνη, διασπάστηκαν στο πρωτεάσωμα, ενώ ένα ποσοστό αυτών ανιχνεύτηκε και στον πυρήνα. Επιπλέον, η αιμίνη αύξησε την έκφραση των CXCL8, CXCL1 and CXCL2 μέσω της σταθεροποίησης των βραχύβιων μεταγράφων των γονιδίων αυτών. Παρά το γεγονός ότι οι θειόλες, όπως η γλουταθειόνη (GSH) είναι γνωστό ότι ανταγωνίζονται την HIC, δεν ήταν γνωστός ο μοριακός μηχανισμός. Χρησιμοποιώντας την N-ακετυλοκυστεΐνη (NAC), μία φαρμακευτική θειόλη, διαλευκάνθηκε ο μηχανισμός της προστασίας από την HIC. Το NAC ανέστειλε την ενδοκυττάρια συσσώρευση της αιμίνης και τα επαγόμενα από την αιμίνη κυτταρικά γεγονότα, αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης, κυτταρικό θάνατο, οξειδωτικό στρες, και συσσώρευση ουβικουιτινυλιωμένων πρωτεϊνών. Επίσης, η ενεργοποίηση του NRF2-επαγόμενου σηματοδοτικού μονοπατιού και η επαγωγή του CXCL8 αναστάλθηκαν από το NAC. Με τη τεχνολογία της εν σειράς φασματομετρίας μάζας (LC-MS/MS) αποδείχθηκε για πρώτη φορά ένας ειδικός μηχανισμός που περιλάμβανε τη χημική αντίδραση μεταξύ του NAC και της αιμίνης, όπου μετά από νουκλεόφιλη προσβολή δημιουργήθηκαν ομοιοπολικά προϊόντα σύζευξης (NAC-hemin adducts). Ανάλογα, GSH-hemin adducts επίσης ανιχνεύτηκαν, υποδηλώνοντας ότι τα thiol-hemin adducts μεσολάβησαν στην αναχαίτιση της HIC και στην αναστολή της NRF2-μεσολαβούμενης απάντησης και επαγωγής των CXC χημειοκινών. Συμπερασματικά, η μελέτη αυτή απέδειξε ότι η ενεργοποίηση του KEAP1/NRF2 σηματοδοτικού μονοπατιού και η επαγωγή των CXC χημειοκινών σε μετα-μεταγραφικό επίπεδο από την ελεύθερη αίμη/αιμίνη αντιπροσωπεύουν ομοιοστατικούς μηχανισμούς που ενεργοποιούνται σε παθοφυσιολογικές διαταραχές από την έκθεση στην κυτταροτοξική ελεύθερη αίμη/αιμίνη. Η ενεργοποίηση των μονοπατιών αυτών θα μπορούσε να αποτελεί πλατφόρμα για την ανάπτυξη παραγόντων/θεραπευτικών αναχαίτισης της HIC.

scholarly journals NF-κB signaling and crosstalk during carcinogenesis

4open ◽  
2019 ◽  
Vol 2 ◽  
pp. 13 ◽  
Author(s):  
Björn L.D.M. Brücher ◽  
Florian Lang ◽  
Ijaz S. Jamall
Keyword(s):  
Cell Proliferation ◽  
Dna Sequences ◽  
Genetic Information ◽  
Normal Cell ◽  
Cell Types ◽  
Nuclear Factor ◽  
Kappa Light Chain ◽  
Sequence Of Events ◽  
Light Chain Enhancer ◽  
Stimulation Of

Transcription factors (TFs) are proteins that control the transcription of genetic information from DNA to mRNA by binding to specific DNA sequences either on their own or with other proteins as a complex. TFs thus support or suppress the recruitment of the corresponding RNA polymerase. In general, TFs are classified by structure or function. The TF, Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB), is expressed in all cell types and tissues. NF-κB signaling and crosstalk are involved in several steps of carcinogenesis including in sequences involving pathogenic stimulus, chronic inflammation, fibrosis, establishment of its remodeling to the precancerous niche (PCN) and transition of a normal cell to a cancer cell. Triggered by various inflammatory cytokines, NF-κB is activated along with other TFs with subsequent stimulation of cell proliferation and inhibition of apoptosis. The involvement of NF-κB in carcinogenesis provides an opportunity to develop anti-NF-κB therapies. The complexity of these interactions requires that we elucidate those aspects of NF-κB interactions that play a role in carcinogenesis, the sequence of events leading to cancer.

scholarly journals Galactomannan Downregulates the Inflammation Responses in Human Macrophages via NFκB2/p100

2015 ◽  
Vol 2015 ◽  
pp. 1-9 ◽  
Author(s):  
Víctor Toledano ◽  
Enrique Hernández-Jiménez ◽  
Carolina Cubillos-Zapata ◽  
Marta Flandez ◽  
Enrique Álvarez ◽  
...  
Keyword(s):  
Cell Wall ◽  
Inflammatory Response ◽  
Light Chain ◽  
Small Interfering Rna ◽  
Nuclear Factor ◽  
Kappa Light Chain ◽  
Human Macrophages ◽  
Refractory State ◽  
Interfering Rna ◽  
Light Chain Enhancer

We show that galactomannan, a polysaccharide consisting of a mannose backbone with galactose side groups present on the cell wall of several fungi, induces a reprogramming of the inflammatory response in human macrophages through dectin-1 receptor. The nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells 2 (NFκB2)/p100 was overexpressed after galactomannan challenge. Knocking down NFκB2/p100 using small interfering RNA (siRNA) indicated that NFκB2/p100 expression is a crucial factor in the progression of the galactomannan-induced refractoriness. The data presented in this study could be used as a modulator of inflammatory response in clinical situations where refractory state is required.

Nuclear Factor Kappa-Light-Chain-Enhancer of Activated B Cells (NFKB)

2016 ◽  
Author(s):  
Douglas M. Templeton ◽  
Michael Schwenk ◽  
Reinhild Klein ◽  
John H. Duffus
Keyword(s):  
B Cells ◽  
Light Chain ◽  
Nuclear Factor ◽  
Kappa Light Chain ◽  
Nuclear Factor Kappa ◽  
Light Chain Enhancer ◽  
Activated B Cells
Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document