Nachweis der BRAF-V600E-Mutation beim metastasierten kolorektalen Karzinom

ZusammenfassungRingversuche sind ein wichtiges Instrument zur Qualitätssicherung. Dies betrifft in zunehmendem Maße auch die molekulare Diagnostik in der Pathologie, von deren Ergebnissen Therapieentscheidungen in der Präzisionsonkologie direkt abhängen. Beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mKRK) stand bisher der Nachweis von KRAS-und NRAS-Mutationen im Vordergrund, deren Abwesenheit eine Therapie mit EGFR-blockierenden Antikörpern ermöglicht. Nun ist BRAF als weiterer prädiktiver Marker hinzugekommen, da mKRK Patienten mit einer BRAF-V600E-Mutation nach systemischer Vortherapie von einer Behandlung mit Encorafenib (einem BRAF-Inhibitor) in Kombination mit Cetuximab (Anti-EGFR-Antikörper) profitieren. Aufgrund der 2020 erfolgten Zulassung für diese Behandlung ist es wichtig, dass der diagnostische Nachweis einer BRAF-V600E-Mutation zuverlässig in den Pathologien durchgeführt werden kann. Daher wurde dieser Ringversuch durchgeführt, bei dem der Nachweis der BRAF-V600E-Mutation entweder mittels Immunhistochemie oder molekularer Verfahren erfolgen konnte. Die Ergebnisse des Ringversuchs belegen eindeutig, dass derzeit die molekulare BRAF-V600E-Bestimmung dem immunhistologischen Nachweis überlegen ist.

Molekulare Diagnostik und Therapie der Epidermolysis bullosa

ZusammenfassungUnter Epidermolysis bullosa (EB) subsumiert man genetische Erkrankungen, die durch gesteigerte Hautfragilität mit Blasenbildung nach bereits geringen mechanischen Belastungen gekennzeichnet sind. Hochvariable kutane, extrakutane und Organmanifestationen verursachen eine signifikante Morbidität und Mortalität sowie eine hohe Krankheitslast für Betroffene und Angehörige. Obwohl derzeit nicht heilbar, eröffnen Fortschritte in der molekularen Charakterisierung pathogenetischer Prozesse, in den diagnostischen Techniken und molekularen Therapieansätzen neue Perspektiven. Neben korrektiven, potenziell kurativen Behandlungszugängen mit dem Ziel der Wiederherstellung der Funktion von Gen bzw. Protein stellen krankheitsmodifizierende Strategien eine wertvolle Ergänzung dar. Unter Letztere fallen symptomatische Therapien, die sekundär dysregulierte, den Phänotyp modulierende Entzündungskaskaden adressieren oder zielgerichtete Interventionen hinsichtlich bestimmter Symptome wie Fibrosierung, Juckreiz oder kanzerogener Zelltransformation. Molekulare Verfahren erlauben heute zudem, eine Diagnose und damit Prognose früher und präziser zu stellen, was die genetische Beratung erleichtert.Das Management von EB-Patienten ist komplex und bedarf einer Spezialexpertise und multidisziplinär akkordierten Versorgung. Entsprechende Ressourcen halten designierte Expertisezentren wie das EB-Haus Austria vor, das als Mitglied des Europäischen Referenznetzwerks für Seltene Hauterkrankungen (ERN Skin) sowohl klinische Versorgung, Grundlagen- und klinische Forschungsaktivitäten sowie Zugang zu Aus- und Weiterbildungsprogrammen für Betroffene, Betreuende und medizinisches Fachpersonal gewährleistet.

Rheuma und Lunge

Was ist neu? Diagnostik Goldstandard in der Diagnostik einer ILD bei rheumatischen Erkrankungen bleibt weiterhin die hochauflösende, nicht kontrastmittelverstärkte HRCT. Verlässliche Biomarker für CTD-ILDs stehen für den klinischen Alltag noch nicht zur Verfügung. Die klinisch und apparativ erhobenen Befunde lassen fast immer eine belastbare Diagnose stellen. Eine histologische Sicherung ist nur bei unklaren Fällen nötig. Eine interessante diagnostische Option könnte in Zukunft die molekulare Diagnostik von Lungenparenchym sein. Therapie MTX gilt nicht länger als Risikofaktor für die Entwicklung einer chronischen ILD bzw. einer Lungenfibrose bei RA. Neuere Daten weisen darauf hin, dass MTX die Ausbildung einer ILD bei RA sogar verhindern oder zumindest verzögern kann. In Studien bei Patienten mit SSc zeigten sich Hinweise für einen positiven Einfluss von Tocilizumab auf den Verlauf einer ILD mit Stabilisierung der forcierten Vitalkapazität in der Lungenfunktionsprüfung. Allerdings wurde der primäre Endpunkt der Studien – Verbesserung im modifizierten Rodnan-Skin-Score – nicht erreicht. Nintedanib wurde jüngst zur Behandlung Erwachsener mit SSc-ILD sowie bei Patienten mit chronisch PF-ILD bei unterschiedlichen Grunderkrankungen (u. a. RA) zugelassen.

Gewebebasierte Diagnostik des Lungenkarzinoms – Morphologie und molekulare Diagnostik

ZUSAMMENFASSUNGDie gewebebasierte Diagnostik des Lungenkarzinoms hat in der letzten Zeit mit der Einführung individualisierter Therapiemöglichkeiten an Bedeutung gewonnen. Die Basis der Diagnostik ist nach wie vor die lichtmikroskopische Beurteilung von histologischen Schnitten. Die Morphologie und das klinische Staging sind wegweisend für die weitere leitliniengerechten Therapie im Rahmen der sogenannten „individualisierten Therapie“ oder „Präzisionsmedizin“, bei der gezielt Veränderungen in intrazellulären Signalkaskaden therapeutisch beeinflusst werden.Neben dem Eingriff in diese Signalkaskaden ist ein weiterer therapeutischer Ansatz der Versuch, mittels der Immuncheckpoint-Inhibitoren tumorimmunologische Reaktionen des körpereigenen Immunsystems zu initiieren bzw. zu ermöglichen. Die Stratifizierung von für diese Therapie geeigneten Patientengruppen erfolgt über den gewebebasierten immunhistochemischen Nachweis der entsprechenden membranösen Rezeptorexpression auf Tumor- oder Immunzellen.Aus pathohistologischer Sicht spielen prädiktiv-diagnostisch sowohl Überexpression von Rezeptoren, als auch andere genetische und epigenetische Veränderungen (z. B. Inversionen, Translokationen, Methylierung etc.) in den Tumorzellen eine richtungsweisende Rolle.

Diagnostik und Therapie der aplastischen Anämie – Update 2021

Was ist neu? Diagnostik Telomeropathie-Erkrankungen und andere konstitutionelle Ursachen werden zunehmend auch im Erwachsenenalter als AA-Ursache erkannt. Screening-Untersuchungen, Erfassung der Familiengeschichte und körperliche Untersuchung auf mögliche Hinweise konstitutioneller Syndrome sind daher auch bei erwachsenen AA-Patienten durchzuführen. Therapie Eine Stammzelltransplantation von unverwandten 10/10-Spendern ergibt fast ebenso gute Ergebnisse wie von Familienspendern bei Patienten unter 30. Eltrombopag ist zur Behandlung von refraktären Patienten mit schwerer aplastischer Anämie zugelassen. Patienten mit Chromosom-7-Anomalien sollen kein Eltrombopag erhalten; vor Eltrombopag-Therapie muss ein zytogenetisches Screening erfolgen. Patienten mit seltenen Erkrankungen wie der AA sollte die Anbindung an Patientenselbsthilfegruppen empfohlen werden und die Lebensqualität muss bei allen Therapieformen adäquat erfasst und gewürdigt werden. Ausblick Eine immunsuppressive Therapie mit ATG und CSA wird zukünftig mit Eltrombopag kombiniert werden. Romiplostim, ein weiterer TRA, ist ebenfalls wirksam bei AA. Die differenzierte molekulare Diagnostik wird die Pathophysiologie klonaler Evolution weiter verstehbar machen.

Gewebebasierte Diagnostik des Lungenkarzinoms – Morphologie und molekulare Diagnostik

ZusammenfassungDie gewebebasierte Diagnostik des Lungenkarzinoms hat in der letzten Zeit mit der Einführung individualisierter Therapiemöglichkeiten an Bedeutung gewonnen. Die Basis der Diagnostik ist nach wie vor die lichtmikroskopische Beurteilung von histologischen Schnitten. Die Morphologie und das klinische Staging sind wegweisend für die weitere leitliniengerechten Therapie im Rahmen der sogenannten „individualisierten Therapie“ oder „Präzisionsmedizin“, bei der gezielt Veränderungen in intrazellulären Signalkaskaden therapeutisch beeinflusst werden.Neben dem Eingriff in diese Signalkaskaden ist ein weiterer therapeutischer Ansatz der Versuch, mittels der Immuncheckpoint-Inhibitoren tumorimmunologische Reaktionen des körpereigenen Immunsystems zu initiieren bzw. zu ermöglichen. Die Stratifizierung von für diese Therapie geeigneten Patientengruppen erfolgt über den gewebebasierten immunhistochemischen Nachweis der entsprechenden membranösen Rezeptorexpression auf Tumor- oder Immunzellen.Aus pathohistologischer Sicht spielen prädiktiv-diagnostisch sowohl Überexpression von Rezeptoren, als auch andere genetische und epigenetische Veränderungen (z. B. Inversionen, Translokationen, Methylierung etc.) in den Tumorzellen eine richtungsweisende Rolle.

Hereditäre Netzhautdystrophien aufgrund von RPE65-Varianten: Von der genetischen Diagnostik zur Therapie

Die hereditären Netzhautdystrophien (IRD; inherited retinal diseases) sind eine heterogene Gruppe von Krankheiten – unter anderem Retinitis pigmentosa (RP), Lebersche kongenitale Amaurose (LCA) und Netzhautdystrophie mit frühem Krankheitsbeginn (EO[S]RD; early-onset [severe] retinal dystrophy) –, die sich hinsichtlich der Schwere der Krankheit und des Alters bei Krankheitsbeginn unterscheiden. IRD können durch Mutationen in &#x3e;250 verschiedenen Genen hervorgerufen werden. Varianten des <i>RPE65</i>-Gens sind die Ursache für 0,6–6% aller Fälle von RP und für 3–16% der Fälle von LCA/EORD. Voretigen Neparvovec ist eine Gentherapie, die zur Behandlung von Patienten mit autosomal-rezessiver Retinadystrophie infolge biallelischer <i>RPE65</i>-Varianten (<i>RPE65</i>-IRD) zugelassen ist. Die korrekte molekulare Diagnostik ist daher bei <i>RPE65</i>-IRD von entscheidender Bedeutung, um therapeutisch nutzbare, d. h. potenziell von der Therapie profitierende Genotypen zu identifizieren, und sie ist eine tragende Säule des Patientenmanagements. Es sind bereits Hunderte von <i>RPE65</i>-Varianten bekannt, und während ein Teil als pathogen oder wahrscheinlich pathogen identifiziert werden konnte, ist die Signifikanz anderer Varianten noch unklar. In dieser Übersichtsarbeit beschreiben wir das erforderliche gendiagnostische Vorgehen, um diejenigen Patienten auszuwählen, die die Voraussetzungen für die Behandlung mit Voretigen Neparvovec erfüllen. Die sorgfältige klinische Charakterisierung der Patienten durch interdisziplinäre Expertenteams in Kombination mit der Verfügbarkeit von Next-Genera­tion-Sequenzierung kann den Zugang der Patienten zu verfügbaren Therapieoptionen beschleunigen.