scholarly journals The Membrane Proteinase 3 Expression on Neutrophils Was Downregulated After Treatment With Infliximab in Patients With Rheumatoid Arthritis

2008 ◽  
Vol 14 (2) ◽  
pp. 186-192 ◽  
Author(s):  
Takeshi Matsumoto ◽  
Toshihiro Kaneko ◽  
Masashi Seto ◽  
Hideo Wada ◽  
Toshihiko Kobayashi ◽  
...  
Keyword(s):  
Rheumatoid Arthritis ◽  
Resting State ◽  
Proteinase Inhibitor ◽  
Antibody Therapy ◽  
Proteinase 3 ◽  
Tnf Α ◽  
Before And After ◽  
Necrosis Factor ◽  
Stimulation Of

Proteinase 3 (PR3) expression on neutrophils was examined in rheumatoid arthritis (RA) patients before and after antitumor necrosis factor (TNF)-α therapy. Membrane PR3 expression from patients with either an infection or RA significantly increased. Membrane PR3 expression on neutrophils from RA patients treated with infliximab (anti-TNF-α antibody) therapy was less than in those without such treatment in a resting state, but the expression later increased after stimulation in vitro. Membrane PR3 expression increased because of the stimulation of TNFα, whereas it was significantly suppressed by plasma or α1-proteinase inhibitor. The condition of patients with RA improved after treatment with infliximab. Membrane PR3 expression on neutrophils in RA patients was downregulated by infliximab. As a result, PR3 might play an important role in the neutrophil-mediated inflammatory reaction in patients with either RA or an infection.

scholarly journals Anti–TNF-α therapy induces a distinct regulatory T cell population in patients with rheumatoid arthritis via TGF-β

2007 ◽  
Vol 204 (1) ◽  
pp. 33-39 ◽  
Author(s):  
Suchita Nadkarni ◽  
Claudia Mauri ◽  
Michael R. Ehrenstein
Keyword(s):  
Rheumatoid Arthritis ◽  
T Cells ◽  
Cell Population ◽  
Transforming Growth Factor ◽  
Cell Subset ◽  
Interleukin 10 ◽  
Infliximab Therapy ◽  
Tnf Α ◽  
Necrosis Factor

The induction of regulatory T (T reg) cells holds considerable potential as a treatment for autoimmune diseases. We have previously shown that CD4+CD25hi T reg cells isolated from patients with active rheumatoid arthritis (RA) have a defect in their ability to suppress proinflammatory cytokine production by CD4+CD25− T cells. This defect, however, was overcome after anti–tumor necrosis factor (TNF)-α antibody (infliximab) therapy. Here, we demonstrate that infliximab therapy gives rise to a CD4+CD25hiFoxP3+ T reg cell population, which mediates suppression via transforming growth factor (TGF)-β and interleukin 10, and lacks CD62L expression, thereby distinguishing this T reg cell subset from natural T reg cells present in healthy individuals and patients with active RA. In vitro, infliximab induced the differentiation of CD62L− T reg cells from CD4+CD25− T cells isolated from active RA patients, a process dependent on TGF-β. In spite of the potent suppressor capacity displayed by this CD62L− T reg cell population, the natural CD62L+ T reg cells remained defective in infliximab-treated patients. These results suggest that anti–TNF-α therapy in RA patients generates a newly differentiated population of T reg cells, which compensates for the defective natural T reg cells. Therefore, manipulation of a proinflammatory environment could represent a therapeutic strategy for the induction of T reg cells and the restoration of tolerance.

Disease Activity Improvement in Rheumatoid Arthritis Treated with Tumor Necrosis Factor-α Inhibitors Correlates with Increased Soluble Fas Levels

2014 ◽  
Vol 41 (10) ◽  
pp. 1961-1965 ◽  
Author(s):  
Eloisa Romano ◽  
Riccardo Terenzi ◽  
Mirko Manetti ◽  
Francesca Peruzzi ◽  
Ginevra Fiori ◽  
...  
Keyword(s):  
Rheumatoid Arthritis ◽  
Tumor Necrosis Factor ◽  
Disease Activity ◽  
Tumor Necrosis ◽  
Tumor Necrosis Factor Α ◽  
Soluble Fas ◽  
Tnf Α ◽  
Before And After ◽  
Factor Α ◽  
Necrosis Factor

Objective.Rheumatoid arthritis (RA) is characterized by chronic synovial inflammation and hyperplasia. Tumor necrosis factor-α (TNF-α) plays a pivotal role in RA by interfering with the Fas–Fas ligand (FasL) proapoptotic pathway. We investigated the circulating levels of soluble Fas (sFas) and soluble FasL (sFasL), and their possible correlation with disease activity and improvement after anti-TNF-α treatment in RA.Methods.Serum levels of sFas and sFasL were measured by quantitative ELISA in 52 patients with RA before and after 3 months of anti-TNF-α treatment (adalimumab, n = 32; infliximab, n = 20). Disease activity measures [Disease Activity Score at 28 joints-erythrocyte sedimentation rate (DAS28-ESR), C-reactive protein (CRP)] were recorded before and after treatment. Forty age-matched and sex-matched healthy subjects served as controls.Results.No significant differences in serum sFas levels were detected between anti-TNF-α-naive patients with RA and controls. After anti-TNF-α treatment, serum sFas levels significantly increased in patients with RA compared to both anti-TNF-α-naive patients and controls. Increased sFas levels inversely correlated with disease activity variables (DAS28-ESR: r = −0.739, CRP: r = −0.636, both p < 0.001). No significant differences in sFasL levels were detected in patients with RA before and after anti-TNF-α treatment.Conclusion.In RA, an increase in sFas levels closely correlates with improvement in disease activity induced by TNF-α inhibitors, suggesting their ability to modulate Fas-mediated synoviocyte apoptosis.

scholarly journals Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibits Type I Collagen Synthesis through Repressive CCAAT/Enhancer-Binding Proteins

2000 ◽  
Vol 20 (3) ◽  
pp. 912-918 ◽  
Author(s):  
Patricia Greenwel ◽  
Shizuko Tanaka ◽  
Dmitri Penkov ◽  
Wen Zhang ◽  
Michelle Olive ◽  
...  
Keyword(s):  
Tumor Necrosis Factor ◽  
Tumor Necrosis ◽  
Type I Collagen ◽  
Type I ◽  
Necrosis Factor Alpha ◽  
Gene Coding ◽  
Tnf Α ◽  
Factor Alpha ◽  
Necrosis Factor ◽  
Stimulation Of

ABSTRACT Extracellular matrix (ECM) formation and remodeling are critical processes for proper morphogenesis, organogenesis, and tissue repair. The proinflammatory cytokine tumor necrosis factor alpha (TNF-α) inhibits ECM accumulation by stimulating the expression of matrix proteolytic enzymes and by downregulating the deposition of structural macromolecules such as type I collagen. Stimulation of ECM degradation has been linked to prolonged activation of jun gene expression by the cytokine. Here we demonstrate that TNF-α inhibits transcription of the gene coding for the α2 chain of type I collagen [α2(I) collagen] in cultured fibroblasts by stimulating the synthesis and binding of repressive CCAAT/enhancer proteins (C/EBPs) to a previously identified TNF-α-responsive element. This conclusion was based on the concomitant identification of C/EBPβ and C/EBPδ as TNF-α-induced factors by biochemical purification and expression library screening. It was further supported by the ability of the C/EBP-specific dominant-negative (DN) protein to block TNF-α inhibition of α2(I) collagen but not TNF-α stimulation of the MMP-13 protease. The DN protein also blocked TNF-α downregulation of the gene coding for the α1 chain of type I collagen. The study therefore implicates repressive C/EBPs in the TNF-α-induced signaling pathway that controls ECM formation and remodeling.

Epinephrine inhibits endotoxin-induced IL-1β production: roles of tumor necrosis factor-α and IL-10

1997 ◽  
Vol 273 (6) ◽  
pp. R1885-R1890 ◽  
Author(s):  
Tom Van Der Poll ◽  
Stephen F. Lowry
Keyword(s):  
Tumor Necrosis Factor ◽  
Tumor Necrosis ◽  
Ex Vivo ◽  
Systemic Infection ◽  
Tnf Α ◽  
Cytokine Tumor Necrosis Factor ◽  
Dose Dependent Decrease ◽  
Factor Α ◽  
Necrosis Factor

Epinephrine has been found to inhibit the production of the proinflammatory cytokine tumor necrosis factor (TNF)-α and to enhance the production of anti-inflammatory cytokine interleukin (IL)-10. To determine the effect of epinephrine on IL-1β production, the following experiments were performed: 1) blood obtained from subjects at 4–21 h after the start of a continuous infusion of epinephrine (30 ng ⋅ kg−1⋅ min−1) produced less IL-1β after ex vivo stimulation with lipopolysaccharide (LPS), compared with blood drawn from subjects infused with saline; 2) in whole blood in vitro, epinephrine caused a dose-dependent decrease in LPS-induced IL-1β production, which was likely mediated via adrenergic receptors; and 3) inhibition of TNF and enhancement of IL-10 both contributed to epinephrine-induced inhibition of IL-1β production. Epinephrine, either endogenously produced or administered as a component of sepsis treatment, may attenuate excessive activity of proinflammatory cytokines early in the course of systemic infection.

scholarly journals Ectopic HOXB4 overcomes the inhibitory effect of tumor necrosis factor-α on Fanconi anemia hematopoietic stem and progenitor cells

Blood ◽  
2009 ◽  
Vol 113 (21) ◽  
pp. 5111-5120 ◽  
Author(s):  
Michael D. Milsom ◽  
Bernhard Schiedlmeier ◽  
Jeff Bailey ◽  
Mi-Ok Kim ◽  
Dandan Li ◽  
...  
Keyword(s):  
Tumor Necrosis Factor ◽  
Fanconi Anemia ◽  
Tumor Necrosis ◽  
Tumor Necrosis Factor Α ◽  
Ectopic Expression ◽  
Hematopoietic Stem ◽  
Tnf Α ◽  
Factor Α ◽  
Necrosis Factor

AbstractEctopic delivery of HOXB4 elicits the expansion of engrafting hematopoietic stem cells (HSCs). We hypothesized that inhibition of tumor necrosis factor-α (TNF-α) signaling may be central to the self-renewal signature of HOXB4. Because HSCs derived from Fanconi anemia (FA) knockout mice are hypersensitive to TNF-α, we studied Fancc−/− HSCs to determine the physiologic effects of HOXB4 on TNF-α sensitivity and the relationship of these effects to the engraftment defect of FA HSCs. Overexpression of HOXB4 reversed the in vitro hypersensitivity to TNF-α of Fancc−/− HSCs and progenitors (P) and partially rescued the engraftment defect of these cells. Coexpression of HOXB4 and the correcting FA-C protein resulted in full correction compared with wild-type (WT) HSCs. Ectopic expression of HOXB4 resulted in a reduction in both apoptosis and reactive oxygen species in Fancc−/− but not WT HSC/P. HOXB4 overexpression was also associated with a significant reduction in surface expression of TNF-α receptors on Fancc−/− HSC/P. Finally, enhanced engraftment was seen even when HOXB4 was expressed in a time-limited fashion during in vivo reconstitution. Thus, the HOXB4 engraftment signature may be related to its effects on TNF-α signaling, and this pathway may be a molecular target for timed pharmacologic manipulation of HSC during reconstitution.

scholarly journals Suppression of tumor necrosis factor-alpha-induced neutrophil adherence responses by essential oils

2003 ◽  
Vol 12 (6) ◽  
pp. 323-328 ◽  
Author(s):  
Shigeru Abe ◽  
Naho Maruyama ◽  
Kazumi Hayama ◽  
Hiroko Ishibashi ◽  
Shigeharu Inoue ◽  
...  
Keyword(s):  
Essential Oils ◽  
Tumor Necrosis ◽  
Neutrophil Activation ◽  
Necrosis Factor Alpha ◽  
Tnf Α ◽  
Neutrophil Adherence ◽  
Factor Alpha ◽  
Anti Inflammatory ◽  
Necrosis Factor

Background:In aromatherapy, essential oils are used as anti-inflammatory remedies, but experimental studies on their action mechanisms are very limited.Aims:To assess their anti-inflammatory activities, effects of essential oils on neutrophil activation were examinedin vitro.Methods:Neutrophil activation was measured by tumor necrosis factor-alpha (TNF-α)-induced adherence reaction of human peripheral neutrophils.Results:All essential oils tested at 0.1% concentration suppressed TNF-α-induced neutrophil adherence, and, in particular, lemongrass, geranium and spearmint oils clearly lowered the reaction even at 0.0125%. Similar inhibitory activities for the neutrophil adherence were obtained by their major constituent terpenoids: citral, geraniol, citronellol and carvone. In contrast, very popular essential oils, tea tree oil and lavender oil, did not display the inhibitory activity at the concentration.Conclusion:Thus, some essential oils used as anti-inflammatory remedies suppress neutrophil activation by TNF-α at a low concentration (0.0125-0.025%)in vitro.

scholarly journals Ανακάλυψη αναστολέων για την πρωτεΐνη TNF-α σαν ενώσεις οδηγούς για φάρμακα έναντι της ρευματοειδoύς αρθρίτιδας

2017 ◽  
Author(s):  
Ανθούλα Μέττου
Keyword(s):  
Tumour Necrosis ◽  
Docking Studies ◽  
Structure Property ◽  
E Coli ◽  
Tnf Α ◽  
Structure Property Relationship ◽  
Relationship Model ◽  
Dissociation Constant Kd ◽  
Necrosis Factor

Αντικείμενο της παρούσας διατριβής είναι η ανακάλυψη νέων μικρομοριακών αναστολέων για τον Παράγοντα Νέκρωσης Όγκων (Tumour Necrosis Factor, TNF). Ο TNF έχει συσχετισθεί με αυτοάνοσες διαταραχές όπως ψωρίαση, νόσος του Crohn, νόσος του Alzheimer και παίζει καθοριστικό ρόλο στην παθογένεια της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Η αντι-TNF θεραπεία χρησιμοποιείται για ασθένειες όπως η αγκυλοποιητική σπονδυλαρθρίτιδα, η ρευματοειδής και ψωριασική αρθρίτιδα, η ψωρίαση, η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου κ.ά. Το SPD304 είναι ένα μικρό μόριο που αναστέλλει τη δράση του TNF καθώς αλληλεπιδρά με το τριμερές της πρωτεΐνης, προωθεί τον αποτριμερισμό της και έτσι προκύπτει ένα ανενεργό διμερές. Το SPD304 είναι τοξικό και για τον λόγο αυτό δεν είναι δυνατό να χρησιμοποιηθεί σαν φαρμακευτική ουσία στην αντι-TNF θεραπεία αλλά σαν βάση για την ανακάλυψη νέων μικρομοριακών αναστολέων που εμποδίζουν τον τριμερισμό της πρωτεΐνης. Επομένως, η ανάπτυξη μικρομοριακών αναστολέων του TNF χαμηλής τοξικότητας παραμένει ένας διακαής στόχος.Το αντικείμενο του προγράμματος RAlead ήταν η ανακάλυψη μικρομοριακών αναστολέων του TNF και σε αυτό το πλαίσιο σχεδιάστηκε και συντέθηκε μια σειρά αναλόγων του SPD304 με σκοπό τη μείωση της τοξικότητας και την ενίσχυση της βιοδραστικότητας. Επιπρόσθετα, μελετήθηκαν εμπορικά διαθέσιμες ενώσεις που προέκυψαν από in silico μελέτες ελλιμενισμού (docking studies) αλλά και ενώσεις που σχεδιάστηκαν βάσει των ενδιάμεσων αποτελεσμάτων των μελετών πρόσδεσης. Για την αξιολόγηση των πιθανών προσδετών μετρήθηκε η σταθερά διάσπασης (dissociation constant, Kd) με φασματοσκοπία φθορισμού. Παράλληλα, μελετήθηκε ο μηχανισμός πρόσδεσης με την τεχνική της Ισόθερμης Θερμιδομετρίας Τιτλοδότησης (ITC). Επίσης μελετήθηκε κρυσταλλογραφικά ο τρόπος πρόσδεσης του SPD304 στην πρωτεΐνη TNF που χρησιμοποιήθηκε και στις μελέτες πρόσδεσης. Για όλες τις παραπάνω μελέτες προηγήθηκε έκφραση του TNF σε κύτταρα E-coli και καθαρισμός βάσει ενός πρωτόκολλου που αναπτύχθηκε.Ένα σοβαρό πρόβλημα που εμφανίστηκε και αντιμετωπίστηκε με επιτυχία κατά τη διάρκεια αυτής της εργασίας, ήταν η χαμηλή υδατική διαλυτότητα των υπό μελέτη ουσιών. Μελετήθηκαν συγκεκριμένες τεχνικές για την ενίσχυση της διαλυτότητας και δημιουργήθηκε ένα πρωτόκολλο διάλυσης μικρών μορίων. Το πρωτόκολλο αυτό διαμορφώθηκε έτσι ώστε να είναι συμβατό με τις βιοχημικές δοκιμές πρόσδεσης όπως και με την πρωτεΐνη. Εκτός από τις in vitro βιοχημικές δοκιμές οι τεχνικές αυτές μπορούν να αποτελέσουν ένα δυνατό εργαλείο και στην κρυστάλλωση πρωτεϊνικών συμπλόκων με μικρά φαρμακευτικά μόρια. Μελετήθηκε μια σειρά 86 αναλόγων του SPD304 καθώς και μία σειρά 60 πιθανών αναστολέων που προέκυψαν από μελέτες ελλιμενισμού. Η πλειοψηφία των μορίων αυτών δεν ήταν αρκετά υδατοδιαλυτή έτσι ώστε να μετρηθεί η σταθερά διάσπασης. Με τις μελέτες διαλυτότητας κατέστη δυνατό οι περισσότερες από αυτές να διαλυθούν αρκετά έτσι ώστε να είναι δυνατή η μέτρηση της σταθεράς διάσπασης. Στο πλαίσιο των μελετών διαλυτότητας αξιολογήθηκε η επίδραση της προσθήκης συνδιαλυτών (DMSO, PEG3350) και άλλων προσθέτων (β-κυκλοδεξτρίνης) όπου φάνηκε ότι η PEG3350 είναι πιο αποτελεσματική από το DMSO για μετρίως αδιάλυτα μόρια και ότι η β-κυκλοδεξτρίνη είναι καταλληλότερη σε περιπτώσεις εξαιρετικά αδιάλυτων μορίων. Επίσης μελετήθηκε η επιρροή του χρόνου διάλυσης, της αρχικής φάσης των χημικών ενώσεων (στερεή/ υγρή) και του φιλτραρίσματος των δειγμάτων πριν από τη μέτρηση της διαλυτότητας. Οι μελέτες δραστικότητας ανέδειξαν περίπου 30 ενώσεις με δραστικότητα καλύτερη εκείνης του SPD304 (<5μM) και 20 ενώσεις με εφάμιλλη του SPD304 δραστικότητα (~5μM). Μερικές από αυτές είχαν σαφώς μειωμένη τοξικότητα. Το ποσοστό των ενώσεων που ήταν αδιάλυτες σε καθαρά υδατικά διαλύματα το οποίο είχε υπολογιστεί σε 76%, βάσει των μελετών διαλυτότητας, με τη χρήση συνδιαλυτών και άλλων τεχνικών ενίσχυσης της διαλυτότητας μειώθηκε σε 20%. Αυτό σημαίνει ότι έγινε εφικτή η ικανοποιητική διάλυση του 80% των ενώσεων έτσι ώστε να είναι δυνατή η μέτρηση της σταθεράς διάσπασής τους. Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα διαλυτότητας δημιουργήθηκε ένα μοντέλο πρόβλεψης διαλυτοτήτων (Novamechanics) το οποίο στηρίζεται στην ταξινόμηση διαχωρίζοντας τις αδιάλυτες από τις διαλυτές ενώσεις. Το μοντέλο Ποσοτικής Συσχέτισης Δομής Ιδιότητας (predictive Quantitative Structure Property Relationship model) στοχεύει στην πρόβλεψη της διαλυτότητας πιθανών μικρομοριακών αναστολέων του TNF σε υδατικά διαλύματα παρουσία 5% DMSO. Η απλότητα της προτεινόμενης μεθόδου την καθιστά ευρέως εφαρμόσιμη σε υπολογιστική διαλογή (virtual screening) και εξαγωγή δεδομένων (data mining) για την ταυτοποίηση διαλυτών μορίων.

Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document