scholarly journals Μελέτη της GSK-3β σε πρωτεϊνικό και μοριακό επίπεδο σε οικογενή και σποραδικά καρκινώματα μαστού

2018 ◽  
Author(s):  
Ιωάννης Βαμβακάρης
Keyword(s):  
Regression Model ◽  
Cox Regression ◽  
Rank Test ◽  
Ki 67 ◽  
Cox Regression Model ◽  
Activating Mutations ◽  
Log Rank Test ◽  
Her 2 ◽  
Gsk 3Β

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο καρκίνος του μαστού είναι η κυριότερη αιτία θανάτου σχετιζόμενου με καρκίνο στις γυναίκες σε παγκόσμιο επίπεδο. Παρότι παρατηρείται αύξηση της συχνότητας πρωτοεμφανιζόμενης νόσου, οι ρυθμοί θανάτου μειώνονται. Το γεγονός αυτό οφείλεται, κυρίως στην ενημέρωση ,στα μοντέλα πρόληψης, στην εκτενή χρήση της μαστογραφίας και στην πρόοδο των εφαρμοζόμενων θεραπευτικών μέσων . Το δεδομένο αυτό επιβάλλει την διεύρυνση των ερευνητικών μας οριζόντων προς πεδία που υπόσχονται αξιόπιστα αποτελέσματα στην διάγνωση, πρόγνωση και θεραπεία. ΣΚΟΠΟΣ Ο σκοπός της παρούσης μελέτης είναι: 1) Η διερεύνηση του προτύπου έκφρασης της πρωτεϊνικής κινάσης GSK-3β σε διηθητικά καρκινώματα μαστού (σποραδικά και οικογενή), 2) Η ύπαρξη τυχόν μεταλλάξεων στο γονίδιο της GSK-3β που εδρεύει στο χρωμόσωμα 3q13.3. Τα αποτελέσματα που θα προκύψουν θα συσχετιστούν με: α) κλασσικές κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους (ηλικία, εμμηνοπαυσιακή κατάσταση, μέγεθος όγκου, ιστολογικός τύπος, ιστολογικός και πυρηνικός βαθμός κακοήθειας, στάδιο της νόσου και ορμονικούς υποδοχείς), β) ολική και ελευθέρα νόσου επιβίωση των ασθενών, γ) βιολογικούς δείκτες (ER, PR ,β-κατενίνη, AKT, m-TOR). Τελικός σκοπός είναι να βρεθούν συσχετισμοί της έκφρασης της GSK-3β σε πρωτεϊνικό και μοριακό επίπεδο σε σποραδικά ή και οικογενή διηθητικά καρκινώματα μαστού. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑΑ) Υλικό-μέθοδοςΤο υλικό αποτελείται από: α) 154 σποραδικά διηθητικά καρκινώματα μαστού, β) 112 οικογενή διηθητικά καρκινώματα μαστού και γ) 20 δείγματα μαζικού ιστού, αρνητικά για κακοήθεια που θα αποτελέσουν την ομάδα ελέγχου (control). Ο προσδιορισμός της έκφρασης της GSK-3β στα διηθητικά καρκινώματα μαστού θα γίνει σε τομές παραφίνης με την εφαρμογή ανοσοϊστοχημικών μεθόδων. Η ανίχνευση τυχόν μεταλλάξεων του γονιδίου της GSK-3β θα γίνει με απομόνωση από τομές παραφίνης και χρήση της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR).Β) Έκφραση της πρωτεϊνικής κινάσης GSK-3β με ανοσοϊστοχημεία. Εφαρμόστηκε ανοσοϊστοχημική μέθοδος τριών βημάτων (αβιδίνης-βιοτίνης-υπεροξειδάσης) για τον προσδιορισμό της έκφρασης της πρωτεϊνικής κινάσης GSK-3β σε τομές παραφίνης. Η αντιγονική αποκάλυψη έγινε με θέρμανση των τομών με διάλυμα EDTA pH 8.0 (Trilogy), σε φούρνο μικροκυμάτων για 15 λεπτά. Το αντίσωμα που χρησιμοποιήθηκε ήταν το rabbit polyclonal GSK-3β (H-76), σε αραίωση 1:70.Γ) Ανίχνευση μεταλλάξεων στα εξώνια 5 και 6 του γονιδίου gsk-3βΓια την ανίχνευση της ύπαρξης τυχόν μεταλλάξεων στα εξώνια 5 και 6 του γονιδίου της GSK-3β εφαρμόστηκε, μετά από απομόνωση του DNA από ιστικές τομές παραφίνης (QIAamp DNA Mini Kit), η μέθοδος της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) με τους αντίστοιχους εκκινητές (primers) και ακολούθως ηλεκτροφόρηση σε gel αγαρόζης. Δεδομένης της απουσίας βιβλιογραφικών αναφορών σχετικά με μεταλλάξεις στα συγκεκριμένα εξώνια του γονιδίου, σε πρώτη φάση έγινε αλληλούχιση (sequencing) των προϊόντων της PCR, σε τυχαία περιστατικά, για τον καθορισμό των επιμέρους φυσικών παραγόντων (θερμοκρασία, χρόνοι και αριθμοί κύκλων αντίδρασης), με σκοπό τη βελτιστοποίηση των συνθηκών της μεθόδου και την ασφαλή προτυποποίησή της. Μόλις τα αποτελέσματα της τεχνικής διαδικασίας κρίθηκαν αξιόπιστα και επαναλαμβανόμενα ακολούθησε η αλληλούχιση (sequencing) των προϊόντων της PCR, στα περιστατικά της παρούσης μελέτης.Δ) Στατιστική μεθοδολογίαΓια τη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων χρησιμοποιήθηκε η μονοπαραγοντική ανάλυση χ2 για τη συσχέτιση με τους βιολογικούς δείκτες, καθώς και μονοπαραγοντική (log rank test) και πολυπαραγοντική (Cox regression model) για τη συσχέτιση με την επιβίωση των ασθενών. Τα ανοσοϊστοχημικά δεδομένα που χρησιμοποιήθηκαν στη στατιστική επεξεργασία προκύπτουν από τα έως τώρα ανευρεθέντα στοιχεία της μελέτης μας, τα δε μοριακά δεδομένα όσο αναφορά τις μεταλλάξεις στα εξώνια 5 και 6 του γονιδίου της GSK-3β προέκυψαν και αυτά από τα στοιχεία της μελέτης μας. Τα στατιστικά που χρησιμοποιήσαμε στην διαδικασία βελτιστοποίησης της μεθόδου δεν αναφέρονται. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑΗ GSK-3β εντοπίστηκε στο κυτταρόπλασμα των καρκινικών κυττάρων των διηθητικών καρκινωμάτων μαστού σε 133 (57.1%) περιπτώσεις, καθώς και στις στρωματικές ινοβλάστες σε 67 (28.7%) περιπτώσεις, από το σύνολο των 266 περιπτώσεων που μελετήθηκαν. Ταυτόχρονη καρκινική και στρωματική ανοσοεντόπιση της GSK-3β παρατηρήθηκε σε 63 (27%) περιπτώσεις Η κυτταροπλασματική και στρωματική έκφραση της GSK-3β στα καρκινικά κύτταρα δεν συσχετίσθηκε με καμία από τις κλασικές κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους του καρκινώματος μαστού(μέγεθος νεοπλάσματος,στάδιο νόσου,εμμηνοπαυσιακή κατάστασηιστολογικός τύπος,πυρηνικός βαθμός κακοήθειας,διήθηση επιχώριων λεμφαδένων)ούτε με το οικογενειακό ιστορικό.Η κυτταροπλασματική εντόπιση της πρωτεΐνης GSK-3β συσχετίστηκε παράλληλα με την ανοσοϊστοχημική έκφραση των πρωτεϊνών HER-2 και Akt (p=0.045 και p=0.039, αντίστοιχα) και ανάστροφα με την έκφραση της πρωτεΐνης PTEN (p=0.011) Η στρωματική έκφραση της GSK-3β συσχετίστηκε παράλληλα με την έκφραση της πρωτεΐνης κασπάση-3 (p=0.020) και ανάστροφα με την έκφραση των οιστρογονικών υποδοχέων (ER) (p=0.035) και την ανοσοϊστοχημική έκφραση των πρωτεϊνών Ki-67 και pAkt (p=0.015 και p=0.046, αντίστοιχα) Η κυτταροπλασματική έκφραση καθώς και η ανοσοεντόπιση στις στρωματικές ινοβλάστες της πρωτεΐνης GSK-3β δεν βρέθηκε να ασκεί κάποια επίδραση στην ολική και ελευθέρα νόσου επιβίωση στο σύνολο των ασθενών και στις υποομάδες των σποραδικών και οικογενών καρκινωμάτων, τόσο στη μονοπαραγοντική όσο και στην πολυπαραγοντική στατιστική ανάλυση. Ωστόσο, η κυτταροπλασματική έκφραση της πρωτεΐνης βρέθηκε να ασκεί μη ευνοϊκή επίδραση στην ελευθέρα νόσου επιβίωση των ασθενών με HER-2 – αρνητικά καρκινώματα μαστού (p=0.021), στη μονοπαραγοντική στατιστική ανάλυσηΓια την ανεύρεση τυχόν ενεργοποιητικών μεταλλάξεων (activating mutations) στα εξώνια 5 και 6 του γονιδίου της GSK-3β κινάσης, επελέγησαν 40 περιστατικά στα οποία παρατηρήθηκε υπερέκφραση της πρωτεΐνης καθώς και 10 ως αρνητικοί μάρτυρες. Ωστόσο, παρά τις δοκιμές για τον προσδιορισμό των βέλτιστων συνθηκών, δεν παρατηρήθηκαν τέτοιου είδους μεταλλάξεις. Το γεγονός αυτό μπορεί να υποδηλώνει ότι η υπερέκφραση της πρωτεΐνης GSK-3β στον καρκίνο του μαστού πιθανά οφείλεται σε μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις ή σε καταστολή των φυσικών της αναστολέων. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ο ρόλος της πρωτεινης GSK-3β στην εξέλιξη του καρκίνου ακόμα δεν έχει τυποποιηθεί πλήρως καθώς υπάρχουν μελέτες με αντικρουόμενα ή και παράδοξα αποτελέσματα. Υπάρχουν μελέτες που υποστηρίζουν την ογκοκατασταλτική δράση της πρωτεΐνης σε κάποια καρκινώματα και άλλες που αποδίδουν στην πρωτεΐνη ογκογόνο .Η απουσία μεταλλάξεων ,εύρημα παρατηρούμενο σε όλες τις νεοπλασματικές και μη νόσους ,δεν έχει επιτρέψει έως τώρα την στοχευμένη θεραπευτική προσέγγιση.

scholarly journals Ανοσοϊστοχημική μελέτη της ογκογόνου πρωτεΐνης Υ-box binding protein-1 (Yb-1) σε διηθητικά καρκινώμτα μαστού

2014 ◽  
Author(s):  
Σάββας Μελισσάρης
Keyword(s):  
Regression Model ◽  
Binding Protein ◽  
Rank Test ◽  
Chi Square ◽  
Ki 67 ◽  
Hazard Regression ◽  
Log Rank Test ◽  
Chi Square Test ◽  
Her 2

Η πρωτεΐνη YB-1 αποτελεί έναν μεταγραφικό-μεταφραστικό παράγοντα, είναι μέλος της οικογένειας των πρωτεϊνών που δεσμεύουν DNA και RNA και περιέχει μία καλά διατηρημένη περιοχή ψυχρού σοκ που αντιδρά με ανεστραμμένα CCAAT-boxes (Y-boxes) στην περιοχή εκκινητών διαφόρων ευκαρυωτικών γονιδίων και κυρίως γονιδίων σχετιζόμενα με την αύξηση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Η ΥΒ-1 ανευρίσκεται κυρίως στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων ενώ ένα μικρό ποσοστό μπορεί να ανευρεθεί και στον πυρήνα κατά την G1/S φάση του κυτταρικού κύκλου ύστερα από απάντηση σε εξωκυττάρια ερεθίσματα όπως η υπερθερμία, η υπεριώδης ακτινοβολία αλλά και ύστερα από χορήγηση στα κύτταρα θρομβίνης, ιντερφερόνης και ινσουλινομιμητικού παράγοντα 1 (IGF-1).Η πρωτεΐνη ΥΒ-1, υπερεκφράζεται σε καρκινώματα διαφόρων οργάνων (π.χ. του προστάτη, του παχέος εντέρου, των ωοθηκών, των πνευμόνων, των οστών (πολλαπλό μυέλωμα), στο γλοιοβλάστωμα) καθώς και στον καρκίνο του μαστού. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση του προτύπου έκφρασης της πρωτεΐνης ΥΒ-1 σε 225 διηθητικά καρκινώματα μαστού. Τα αποτελέσματα του ανωτέρω δείκτη υποβλήθηκαν σε στατιστική ανάλυση για τη διερεύνηση της σχέσης τους με α) Κλασικές κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους (ηλικία, εμμηνοπαυσιακή κατάσταση, μέγεθος όγκου, ιστολογικός τύπος, ιστολογικός και πυρηνικός βαθμός κακοηθείας, κατάσταση των επιχωρίων λεμφαδένων, στάδιο της νόσου, β) Νεότερους προγνωστικούς δείκτες, όπως ανοσοϊστοχημική έκφραση των ορμονικών υποδοχέων ER, PR και της ογκοπρωτεΐνης HER-2, γ) Σηματοδοτικά μόρια, όπως ανοσοϊστοχημική έκφραση των δεικτών Ki-67, p53, bcl-2, δ) Το φαινότυπο CD44+/CD24-/low, που θεωρείται ότι αντιπροσωπεύει τα καρκινικά αρχέγονα κύτταρα του μαστού και ε) Την ολική και ελευθέρα νόσου επιβίωση των ασθενών. Με βάση τις συσχετίσεις που προέκυψαν γίνεται εκτίμηση της πιθανής συμμετοχής της πρωτεΐνης ΥΒ-1 στην επιθετικότητα και πρόγνωση του καρκίνου του μαστού.Το υλικό αποτέλεσαν 225 πρωτοπαθή διηθητικά καρκινώματα μαστού από τα οποία 169 ήταν πορογενή και 50 λοβιακά, προερχόμενα από 225 θήλεις ασθενείς ηλικίας από 25 έως 87 έτη. Το μέσο διάστημα παρακολούθησης για την ολική επιβίωση των ασθενών ήταν 189 μήνες. Εξήντα πέντε ασθενείς εκδήλωσαν υποτροπές, με μέσο διάστημα παρακολούθησης 189 μήνες. Για τον προσδιορισμό της πρωτεΐνης εφαρμόστηκε η ανοσοϊστοχημική μέθοδος τριών βημάτων του συμπλέγματος αβιδίνης – βιοτίνης – υπεροξειδάσης. Η στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων και των επιμέρους συσχετίσεων έγινε με μονοπαραγοντική (chi-square test και log rank test) και πολυπαραγοντική (Cox’s hazard regression model) ανάλυση.Αποτελέσματα: Η πρωτεΐνη ΥΒ-1 εντοπίστηκε στο κυτταρόπλασμα και τον πυρήνα των καρκινικών κυττάρων σε 93 (41,3%) και 52 (23,10%) περιπτώσεις, αντίστοιχα, καθώς και στους στρωματικούς ινοβλάστες σε 123 (55%) περιπτώσεις. Η κυτταροπλασματική έκφραση της πρωτεΐνης συσχετίσθηκε με την προεμμηνοπαυσιακή κατάσταση των ασθενών (p=0,018), με διηθητικά πορογενή καρκινώματα (p=0,002), παράλληλα με τον πυρηνικό βαθμό κακοηθείας (p<0,001), ανάστροφα με την έκφραση των ER και της πρωτεΐνης Bcl-2 (p=0,002 και p=0,042, αντίστοιχα), παράλληλα με την έκφραση των πρωτεϊνών Ki-67 και p53 (p=0,022 και p=0,002, αντίστοιχα) και παράλληλα με το φαινότυπο CD44+/CD24-/low (p=0,001). Η εντόπιση της πρωτεΐνης σε αυτό το κυτταρικό διαμέρισμα δεν βρέθηκε να ασκεί κάποια επίδραση στην ολική και ελευθέρα-νόσου επιβίωση των ασθενών. Η πυρηνική έκφραση της ΥΒ-1, ενώ δεν συσχετίσθηκε μέ κάποιον από τους προγνωστικούς δείκτες του καρκίνου του μαστού ή κάποιον από τους νεότερους βιολογικούς δείκτες, βρέθηκε να ασκεί μη ευνοϊκή επίδραση στην ελευθέρα-νόσου επιβίωση: α) του συνόλου των ασθενών (p=0,05), β) των ασθενών που είχαν υποβληθεί σε επικουρική χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία (p=0,036 και p=0,05, αντίστοιχα), γ) των ασθενών με καρκινώματα λοβιακού ιστολογικού τύπου (p=0,006), δ) των ασθενών με καρκινώματα που είχαν ταυτόχρονη απουσία των ER και PR υποδοχέων (p=0,008), ε) των ασθενών με καρκινώματα θετικά για την έκφραση του υποδοχέα HER-2 (p=0,018) και στ) των ασθενών με καρκινώματα HER-2 μοριακού υπότυπου [ER(-)/PR(-)/HER-2(+)] (p=0,023). Η στρωματική έκφραση της ΥΒ-1 δεν συσχετίσθηκε με κάποια από τις κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους του καρκίνου του μαστού ή την επιβίωση των ασθενών. Ωστόσο, βρέθηκε να σχετίζεται παράλληλα με την έκφραση των πρωτεϊνών HER-2 και p53 (p=0,011 και p=0,021, αντίστοιχα) και ανάστροφα με την έκφραση της πρωτεΐνης Bcl-2 (p=0,018). Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της πρωτεΐνης υποδηλώνουν ότι η κυτταροπλασματική εντόπιση της ΥΒ-1 σχετίζεται με πιο επιθετικό φαινότυπο του καρκίνου του μαστού. Η πυρηνική εντόπιση της πρωτεΐνης, συσχετίστηκε με χειρότερη ελευθέρα-νόσου επιβίωση στο σύνολο των ασθενών. Επίσης, η αρνητική συσχέτιση της πυρηνικής ΥΒ-1 με την ελευθέρα-νόσου επιβίωση των ασθενών που είχαν λάβει επικουρική ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία, αναδεικνύει τη σημασία της στην απόκτηση αντίστασης σε διάφορα θεραπευτικά σχήματα που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού και την καθιστά ως ένα πιθανό προγνωστικό-προβλεπτικό δείκτη.

Prognostic value of immunohistochemical phenotypes (IP) of 141 operable breast cancer patients (pts) included in phase III trials of adjuvant therapy

2007 ◽  
Vol 25 (18_suppl) ◽  
pp. 21040-21040
Author(s):  
R. Trujillo ◽  
E. Gallego ◽  
A. Márquez ◽  
N. Ribelles ◽  
J. Trigo ◽  
...  
Keyword(s):  
Breast Cancer ◽  
Cox Regression ◽  
Phase Iii ◽  
Rank Test ◽  
Prognostic Effect ◽  
Log Rank Test ◽  
Kaplan Meier ◽  
Phase Iii Trials ◽  
Her 2

21040 Background: Gene expression arrays and IP studies classified breast cancer in three distinct subtypes: basal, HER2/neu and luminal that are associated with different clinical outcomes. Methods: In 141 pts with operable breast cancer, included in phase III trials of adjuvant therapy in our center, immunohistochemical staining was performed on 3μm sections of paraffin blocks, containing tissue-arrays of tumour tissue.A basal phenotype (BP) was defined by negative estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PR) and positive cytokeratin (CK) 5/6 or EGFR immunoreactivity. HER2/neu phenotype as positive c-erb B2 by HercepTest™ and luminal phenotype (LP) by positive ER, PR and CK 7/8 and negative HER-2. Survival curves were calculated by the Kaplan-Meier method. The differences between survivals were estimated using the log rank test. Multivariate Cox regression analysis was used to evaluate any independent prognostic effect of the variables on disease-free survival (DFS). Results: Complete clinical follow-up information was available for 141 pts. The median follow-up period was 52 months (range 1–103 months). During this period, 13.8% pts died from breast cancer and 27.7% pts relapsed. At the time of the primary diagnosis 10.4% of the pts had lymph node negative disease and 89.6% had positive lymph nodes. 50.8% pts received taxane chemotherapy, 7.7% Trastuzumab, 62.3% radiotherapy and 61% pts received hormonotherapy. Positivity for LP was 65.2%, BP 9.9% and Her-2 phenotype 8.5%. 16.3% didn't fit for any of the three subtypes. Median DFS for BP: 24 moths, for LP and Her-2 phenotypes median DFS was not reached. 5 years DFS were; BP: 19%, LP: 63% and Her-2: 56%. Kaplan-Meier survival analyses demonstrated that the presence of a detectable BP was highly significantly associated with a worse DFS compared with the presence of a LP, log rank test (p= 0.0001). Multivariate Cox regression analyses estimated that the prognostic effect of BP in relation to DFS was independent of lymph node, stage and tumor size, HR: 0.12 95% CI (0.05–0.2). Conclusions: We found that expression of BP was associated with poor prognostic in the context of randomized phase III trials. No significant financial relationships to disclose.

scholarly journals 551. Remdesivir and Tocilizumab for the Treatment of Severe COVID-19 in a Community Hospital: A Retrospective Cohort Study

2021 ◽  
Vol 8 (Supplement_1) ◽  
pp. S378-S379
Author(s):  
Guillermo Rodriguez-Nava ◽  
Goar Egoryan ◽  
Daniela Patricia Trelles-Garcia ◽  
Maria Adriana Yanez-Bello ◽  
Qishuo Zhang ◽  
...  
Keyword(s):  
Regression Model ◽  
Community Hospital ◽  
Cox Regression ◽  
Hazard Ratio ◽  
Rank Test ◽  
Hospital Death ◽  
P Value ◽  
Survival Curves ◽  
Cox Regression Model ◽  
Kaplan Meier

Abstract Background Growing evidence supports the use of remdesivir and tocilizumab for the treatment of hospitalized patients with severe COVID-19. The purpose of this study was to evaluate the use of remdesivir and tocilizumab for the treatment of severe COVID-19 in a community hospital setting. Methods We used a de-identified dataset of hospitalized adults with severe COVID-19 according to the National Institutes of Health definition (SpO2 &lt; 94% on room air, a PaO2/FiO2 &lt; 300 mm Hg, respiratory frequency &gt; 30/min, or lung infiltrates &gt; 50%) admitted to our community hospital located in Evanston Illinois, between March 1, 2020, and March 1, 2021. We performed a Cox proportional hazards regression model to examine the relationship between the use of remdesivir and tocilizumab and inpatient mortality. To minimize confounders, we adjusted for age, qSOFA score, noninvasive positive-pressure ventilation, invasive mechanical ventilation, and steroids, forcing these variables into the model. We implemented a sensitivity analysis calculating the E-value (with the lower confidence limit) for the obtained point estimates to assess the potential effect of unmeasured confounding. Figure 1. Kaplan–Meier survival curves for in-hospital death among patients treated with and without steroids The hazard ratio was derived from a bivariable Cox regression model. The survival curves were compared with a log-rank test, where a two-sided P value of less than 0.05 was considered statistically significant. Figure 2. Kaplan–Meier survival curves for in-hospital death among patients treated with and without remdesivir The hazard ratio was derived from a bivariable Cox regression model. The survival curves were compared with a log-rank test, where a two-sided P value of less than 0.05 was considered statistically significant. Results A total of 549 patients were included. The median age was 69 years (interquartile range, 59 – 80 years), 333 (59.6%) were male, 231 were White (41.3%), and 235 (42%) were admitted from long-term care facilities. 394 (70.5%) received steroids, 192 (34.3%) received remdesivir, and 49 (8.8%) received tocilizumab. By the cutoff date for data analysis, 389 (69.6%) patients survived, and 170 (30.4%) had died. The bivariable Cox regression models showed decreased hazard of in-hospital death associated with the administration of steroids (Figure 1), remdesivir (Figure 2), and tocilizumab (Figure 3). This association persisted in the multivariable Cox regression controlling for other predictors (Figure 4). The E value for the multivariable Cox regression point estimates and the lower confidence intervals are shown in Table 1. Figure 3. Kaplan–Meier survival curves for in-hospital death among patients treated with and without tocilizumab The hazard ratio was derived from a bivariable Cox regression model. The survival curves were compared with a log-rank test, where a two-sided P value of less than 0.05 was considered statistically significant. Figure 4. Forest plot on effect estimates and confidence intervals for treatments The hazard ratios were derived from a multivariable Cox regression model adjusting for age as a continuous variable, qSOFA score, noninvasive positive-pressure ventilation, and invasive mechanical ventilation. Table 1. Sensitivity analysis of unmeasured confounding using E-values CI, confidence interval. Point estimate from multivariable Cox regression model. The E value is defined as the minimum strength of association on the risk ratio scale that an unmeasured confounder would need to have with both the exposure and the outcome, conditional on the measured covariates, to explain away a specific exposure-outcome association fully: i.e., a confounder not included in the multivariable Cox regression model associated with remdesivir or tocilizumab use and in-hospital death in patients with severe COVID-19 by a hazard ratio of 1.64-fold or 1.54-fold each, respectively, could explain away the lower confidence limit, but weaker confounding could not. Conclusion For patients with severe COVID-19 admitted to our community hospital, the use of steroids, remdesivir, and tocilizumab were significantly associated with a slower progression to in-hospital death while controlling for other predictors included in the models. Disclosures All Authors: No reported disclosures

scholarly journals Serum miRNAs, a potential prognosis marker of loco-regionally advanced nasopharyngeal carcinoma patients treated with CCRT

2019 ◽  
Author(s):  
Zhimin Zhang ◽  
Ge Wang ◽  
Feng Jin ◽  
Jijun Zheng ◽  
He Xiao ◽  
...  
Keyword(s):  
Regression Model ◽  
Distant Metastasis ◽  
Clinical Remission ◽  
Cox Regression ◽  
Rank Test ◽  
Control Group ◽  
Cox Regression Model ◽  
Serum Mirnas ◽  
Significant Difference ◽  
Before And After

Abstract Background: Serum miRNA was once found as potential disease survival index,thus we investigated the role of miRNA in predicting prognosis in loco-regionally advanced NPC patients treated with CCRT. Methods: This study included two phases: (i) We enrolled 3 NPC patients with recurrence or distant metastasis (experimental group, EG) and 3 NPC patients in clinical remission (control group, CG) , who were treated with CCRT within 5 years.The paired serum was collected before and after treatment and biomarkers were discovered by TaqMan Human MicroRNA Arrays. (ii) we used the bioinformatic analysis, marker selection and an independent validation by qRT-PCR to analyse the serums of 29 NPC patients with recurrent disease or distant metastasis and 19 NPC patients in clinical remission treated with CCRT. We used the Kaplan-Meier method, log-rank test and Cox regression model to estimate the accuracy of the miRNAs to predict PFS and OS, and identified factors significantly associated with prognosis, respectively. Results: Using fold change≥2.0 or ≤0.5 and p≤0.05 as cutoff levels, we identified 1 up-regulated and 9 down-regulated miRNAs, 1 up-regulated and 6 down-regulated miRNAs in EG versus CG before and after CCRT, respectively. After significantly down-regulated miRNAs from EG versus CG were removed, only 9 different miRNAs were significantly reduced. In the serum samples of 48 NPC patients, there were no significant difference in the expression of miRNA-26b, miRNA-29a and miRNA-125b before CCRT, and the expression of miRNA-143 and miRNA-29b after CCRT. We calculated a risk score with the expression of miRNA-26b、miRNA-29a、miRNA-125b、miRNA-29b、miRNA-143 and then classified patients as high or low risk group. Cox regression model suggested that combining miRNA-29a and miRNA-125b before CCRT with miRNA-26b after CCRT was independent prognostic factors for PFS (HR=3.149, 95%CI:1.018-9.115, p=0.034), whereas combining the former two is independent for OS (HR=5.146, 95%CI:1.674-15.817, p=004）. Conclusions: For loco-regionally advanced NPC patients treated with CCRT, especially high-risk patients- serum miRNAs such as miRNA-29a, miRNA-125b and miRNA-26b etc, play an important role in predicting prognosis factors for PFS and OS, which will contribute to the strategic direction of future research.

scholarly journals Peran Bersihan Laktat pada Kesintasan Pasien Sepsis Berat

2016 ◽  
Vol 3 (1) ◽  
pp. 38
Author(s):  
Wirawan Hambali ◽  
Lie Khie Chen ◽  
Djoko Widodo ◽  
Esthika Dewiasty ◽  
Herdiman T Pohan ◽  
...  
Keyword(s):  
Survival Rate ◽  
Mortality Rate ◽  
Regression Model ◽  
Median Survival ◽  
Cox Regression ◽  
Lactate Clearance ◽  
Hazard Ratio ◽  
Rank Test ◽  
Log Rank Test ◽  
High Lactate

Pendahuluan. Sepsis Berat merupakan masalah kesehatan dengan tingkat mortalitas yang tinggi serta insiden yang terus meningkat. Bersihan laktat menggambarkan kinetika metabolisme anaerob pasien sepsis berat dan merupakan parameter yang potensial untuk mengevaluasi kondisi penyakit dan intervensi pengobatan yang didapat pasien. Namun demikian, hubungan antara bersihan laktat terhadap terjadinya kematian pasien sepsis berat belum diketahui. Berdasarkan hal tersebut, penelitian ini dilakukan untuk mengetahui pengaruh bersihan laktat terhadap kesintasan pasien dengan sepsisberat, serta faktor-faktor perancu yang mempengaruhi hubungan tersebut.Metode. Penelitian ini merupakan penelitian kohort prospektif yang dilaksanakan di Unit Gawat Darurat dan ruang perawatan Rumah Sakit dr. Cipto Mangunkusumo (RSCM) pada bulan Maret-Mei 2011. Pasien termasuk dalam kelompok bersihan laktat tinggi bila terdapat perbedaan kadar laktat ≥10% dalam 6 jam pertama pengobatan, sedangkan perbedaan <10% termasuk ke dalam kelompok bersihan laktat rendah. Selanjutnya, dilakukan observasi terhadap terjadinya kematian dalam 10 hari pertama perawatan pada kedua kelompok. Data yang terkumpul selanjutnya dianalisis mengunakan uji statistik log-rank test, serta dicari nilai hazard ratio dengan menggunakan uji cox regression model. Selanjutnya, dilakukan analisis variabel perancu dengan menggunakan uji cox regression.Hasil. Laju kesintasan kelompok bersihan laktat tinggi dan rendah masing-masing sebesar 60,0% dan 26,7% (p=0,004). Median kesintasan yaitu 3 hari pada bersihan laktat rendah, sedangkan kematian tidak mencapai 50% pada bersihan laktat tinggi. Interkuartil I kedua kelompok berturut-turut sebesar 1 dan 4 hari. Dari analisis didapatkan hazard ratio sebesar 2,87 (IK 95%; 1,41-5,83). Pada analisis multivariat keberadaan syok sepsis, skor SOFA, penggunaan vasopresor/inotropik, transfusi dan cairan resusitasi, tidak ada yang mengubah nilai hazard ratio >10%. Oleh karena itu, tidak ada yang memenuhi syarat untuk disebut sebagai perancu.Simpulan. Pasien bersihan laktat tinggi memiliki kesintasan lebih tinggi dibandingkan pasien bersihan laktat rendah dan hubungan tersebut tidak dipengaruhi perancu. Kata Kunci: bersihan laktat, kesintasan, sepsis berat The Role of Lactate Clearance in Severe Septic Patients SurvivalIntroduction. Severe Sepsis is a major health problem that known to results high mortality rate, and still its incidents continue to rise. Lactate clearance represents kinetics alteration of anaerobic metabolism in severe septic patients that makes it to become a potential parameter to evaluate severity of one’s illness and intervention adequacy that received by the patient. However, the relationship between lactate clearance and occurrence of death in severe septic patients is still unknown.Methods. This is a prospective cohort study that conducted in Ciptomangunkusumo Hospital, from March to May 2011. Patients were categorized into high lactate clearance group if there were differences in lactate levels ≥ 10% in which occurred within the first 6 hours of the treatment, and contrary were categorized into low lactate clearance group. Occurrences of death were observed within the first 10 days. Afterward, the data were analyzed by means of survival analysis, Kapplan Meier curve were made, survival rate and median survival rate were determined, statistical test were calculated using log-rank test, and hazard ratios were calculated using Cox regression model test. Analysis of Confounder Variable was also performed using multivariate Cox regression testResults. The survival rate for high and low lactate clearance group were 60.0% vs. 26.7%, respectively (p=0,004). In low lactate clearance group the median survival was 3 days, while the mortality rate did not reach 50% in high lactate clearance group. The first Interquartile for these two groups was 1 day and 4 days, respectively. The hazard ratio that obtained from the analysis was 2.87 (95% CI, 1.41 - 5.83). On multivariate analysis the presence of septic shock, SOFA score, the use of vasopresor/inotropic, blood transfusion, fluid resuscitation didn’t change the hazard ratio value more than 10%. For that reason, these parameters were not considered as confounder.Conclusions. Patients with high lactate clearance have a better survival rate compared to patients with low lactate clearance, and its relationship is not influenced by confounder.

scholarly journals Expression of E-cadherin, Ki-67, and p53 in urinary bladder cancer in relation to progression, survival, and recurrence

2020 ◽  
Vol 64 (2) ◽  
Author(s):  
Stanislav Ziaran ◽  
Stefan Harsanyi ◽  
Katarina Bevizova ◽  
Zuzana Varchulova Novakova ◽  
Branislav Trebaticky ◽  
...  
Keyword(s):  
Bladder Cancer ◽  
Urinary Bladder ◽  
Cox Regression ◽  
Urinary Bladder Cancer ◽  
Rank Test ◽  
Ki 67 ◽  
Free Survival ◽  
Log Rank Test ◽  
Kaplan Meier ◽  
E Cadherin

Although the incidence varies with age and gender, urothelial bladder cancer is a relatively frequently occurring malignancy with variable clinical behavior that often has high recurrence rates. In this study, we analyzed the tumor tissues of 224 patients with pTa, pT1, and pT2 urinary bladder cancer. We performed a histomorphologic analysis and immunohistochemistry for p53, Ki-67, and E-cadherin, which were selected as markers of the malignant process. For pTa and pT1, univariate analyses of cancer-specific survival (CSS), progression-free survival (PFS), and recurrence-free survival (RFS) were calculated using the Kaplan-Meier method, the log-rank test and Cox regression. Multivariate analysis was performed by a Cox regression analysis. Ki-67 (P<0.001) was significantly associated with CSS, but the highest association was shown for E-cadherin (P<0.001). For pT1 and pTa, the Kaplan-Meier analysis and the log-rank test revealed significantly worse PFS for patients with higher levels of Ki-67 (P<0.001) and lower levels of E-cadherin (P<0.001). Based on these obtained results, it can be clearly stated that Ki-67 and E-cadherin expression levels are associated with CSS, PFS and RFS. The clinical utility of these markers is valuable for pTa and pT1 urinary bladder cancer and should be further verified with prospective multi-center trials.

scholarly journals Serum miRNAs, a potential prognosis marker of loco-regionally advanced nasopharyngeal carcinoma patients treated with CCRT

2019 ◽  
Author(s):  
Zhimin Zhang ◽  
jiangbiao Huang ◽  
Ge Wang ◽  
Feng Jin ◽  
Jijun Zheng ◽  
...  
Keyword(s):  
Regression Model ◽  
Distant Metastasis ◽  
Clinical Remission ◽  
Cox Regression ◽  
Rank Test ◽  
Control Group ◽  
Cox Regression Model ◽  
Serum Mirnas ◽  
Significant Difference ◽  
Before And After

Abstract Background: Serum miRNA was once found as potential disease survival index,thus we investigated the role of miRNA in predicting prognosis in loco-regionally advanced NPC patients treated with CCRT. Methods: This study included two phases: (i) We enrolled 3 NPC patients with recurrence or distant metastasis (experimental group, EG) and 3 NPC patients in clinical remission (control group, CG),who were treated with CCRT within 5 years.The paired serum was collected before and after treatment and biomarkers were discovered by LNA-TaqMan Human MicroRNA Arrays. (ii) we used the bioinformatic analysis, marker selection and an independent validation by qRT-PCR to analyse the serums of 29 NPC patients with recurrent disease or distant metastasis and 19 NPC patients in clinical remission treated with CCRT. Using the Kaplan-Meier method, log-rank test and Cox regression model to estimate the accuracy of the miRNAs to predict PFS and OS, and identified factors significantly associated with prognosis, respectively. Results: Using fold change≥2.0 or ≤0.5 and p≤0.05 as cutoff levels, we identified 1 up-regulated and 6 down-regulated miRNAs, 1 up-regulated and 9 down-regulated miRNAs in EG versus CG before and after CCRT, respectively. After these down-regulated miRNAs were dealed with bioinformatics analysis and normalization, only 5 different miRNAs were significantly reduced, which there were no significant difference in the expression of miRNA-26b, miRNA-29a and miRNA-125b before CCRT, and the expression of miRNA-143 and miRNA-29b after CCRT in the serum samples of 48 NPC patients. Based on this, we calculated a risk score with the expression of miRNA-26b、miRNA-29a、miRNA-125b、miRNA-29b、miRNA-143 and then classified patients as high or low risk group. Cox regression model suggested that combining miRNA-29a and miRNA-125b before CCRT with miRNA-26b after CCRT was independent prognostic factors for PFS (HR=3.149, 95%CI:1.018-9.115, p=0.034), whereas combining the former two is independent for OS (HR=5.146, 95%CI:1.674-15.817, p=0.04). Conclusions : For loco-regionally advanced NPC patients treated with CCRT, especially high-risk patients- serum miRNAs, such as miRNA-29a, miRNA-125b and miRNA-26b etc., play an important role in predicting prognosis factors of PFS and OS, which will contribute to the strategic direction for future research.

scholarly journals 813. The Reduction of the acquisition rate of carbapenem resistant Acinetobacter baumannii after room privatization in the intensive care unit

2020 ◽  
Vol 7 (Supplement_1) ◽  
pp. S448-S449
Author(s):  
Jongtak Jung ◽  
Pyoeng Gyun Choe ◽  
Chang Kyung Kang ◽  
Kyung Ho Song ◽  
Wan Beom Park ◽  
...  
Keyword(s):  
Regression Model ◽  
Acinetobacter Baumannii ◽  
Cox Regression ◽  
Univariate Analysis ◽  
Intervention Group ◽  
Feeding Tube ◽  
Control Group ◽  
Cox Regression Model ◽  
Carbapenem Resistant ◽  
Hospital Acquired

Abstract Background Acinetobacter baumannii is one of the major pathogens of hospital-acquired infection recently and hospital outbreaks have been reported worldwide. On September 2017, New intensive care unit(ICU) with only single rooms, remodeling from old ICU with multibed bay rooms, was opened in an acute-care tertiary hospital in Seoul, Korea. We investigated the effect of room privatization in the ICU on the acquisition of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii(CRAB). Methods We retrospectively reviewed medical records of patients who admitted to the medical ICU in a tertiary care university-affiliated 1,800-bed hospital from 1 January 2015 to 1 January 2019. Patients admitted to the medical ICU before the remodeling of the ICU were designated as the control group, and those who admitted to the medical ICU after the remodeling were designated as the intervention group. Then we compared the acquisition rate of CRAB between the control and intervention groups. Patients colonized with CRAB or patients with CRAB identified in screening tests were excluded from the study population. The multivariable Cox regression model was performed using variables with p-values of less than 0.1 in the univariate analysis. Results A total of 1,105 cases admitted to the ICU during the study period were analyzed. CRAB was isolated from 110 cases in the control group(n=687), and 16 cases in the intervention group(n=418). In univariate analysis, room privatization, prior exposure to antibiotics (carbapenem, vancomycin, fluoroquinolone), mechanical ventilation, central venous catheter, tracheostomy, the presence of feeding tube(Levin tube or percutaneous gastrostomy) and the length of ICU stay were significant risk factors for the acquisition of CRAB (p&lt; 0.05). In the multivariable Cox regression model, the presence of feeding tube(Hazard ratio(HR) 4.815, 95% Confidence interval(CI) 1.94-11.96, p=0.001) and room privatization(HR 0.024, 95% CI 0.127-0.396, p=0.000) were independent risk factors. Table 1. Univariate analysis of Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii Table 2. Multivariable Cox regression model of the acquisition of Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii Conclusion In the present study, room privatization of the ICU was correlated with the reduction of CRAB acquisition independently. Remodeling of the ICU to the single room would be an efficient strategy for preventing the spreading of multidrug-resistant organisms and hospital-acquired infection. Disclosures All Authors: No reported disclosures

scholarly journals Testing the proportional hazards assumption in cox regression and dealing with possible non-proportionality in total joint arthroplasty research: methodological perspectives and review

2021 ◽  
Vol 22 (1) ◽  
Author(s):  
Ilari Kuitunen ◽  
Ville T. Ponkilainen ◽  
Mikko M. Uimonen ◽  
Antti Eskelinen ◽  
Aleksi Reito
Keyword(s):  
Survival Analysis ◽  
Regression Model ◽  
Total Joint Arthroplasty ◽  
Full Text ◽  
Proportional Hazards ◽  
Cox Regression ◽  
Joint Arthroplasty ◽  
Central Research ◽  
Cox Regression Model ◽  
Pubmed Database

Abstract Background Survival analysis and effect of covariates on survival time is a central research interest. Cox proportional hazards regression remains as a gold standard in the survival analysis. The Cox model relies on the assumption of proportional hazards (PH) across different covariates. PH assumptions should be assessed and handled if violated. Our aim was to investigate the reporting of the Cox regression model details and testing of the PH assumption in survival analysis in total joint arthroplasty (TJA) studies. Methods We conducted a review in the PubMed database on 28th August 2019. A total of 1154 studies were identified. The abstracts of these studies were screened for words “cox and “hazard*” and if either was found the abstract was read. The abstract had to fulfill the following criteria to be included in the full-text phase: topic was knee or hip TJA surgery; survival analysis was used, and hazard ratio reported. If all the presented criteria were met, the full-text version of the article was then read. The full-text was included if Cox method was used to analyze TJA survival. After accessing the full-texts 318 articles were included in final analysis. Results The PH assumption was mentioned in 114 of the included studies (36%). KM analysis was used in 281 (88%) studies and the KM curves were presented graphically in 243 of these (87%). In 110 (45%) studies, the KM survival curves crossed in at least one of the presented figures. The most common way to test the PH assumption was to inspect the log-minus-log plots (n = 59). The time-axis division method was the most used corrected model (n = 30) in cox analysis. Of the 318 included studies only 63 (20%) met the following criteria: PH assumption mentioned, PH assumption tested, testing method of the PH assumption named, the result of the testing mentioned, and the Cox regression model corrected, if required. Conclusions Reporting and testing of the PH assumption and dealing with non-proportionality in hip and knee TJA studies was limited. More awareness and education regarding the assumptions behind the used statistical models among researchers, reviewers and editors are needed to improve the quality of TJA research. This could be achieved by better collaboration with methodologists and statisticians and introducing more specific reporting guidelines for TJA studies. Neglecting obvious non-proportionality undermines the overall research efforts since causes of non-proportionality, such as possible underlying pathomechanisms, are not considered and discussed.

scholarly journals Predictive impact of PVL assessments on clinical outcomes in patients undergoing TAVR

2020 ◽  
Vol 41 (Supplement_2) ◽  
Author(s):  
K Matsushita ◽  
B Marchandot ◽  
M Kibler ◽  
C Sato ◽  
J Heger ◽  
...  
Keyword(s):  
Clinical Outcomes ◽  
Cox Regression ◽  
Adenosine Diphosphate ◽  
Rank Test ◽  
Multicenter Studies ◽  
Cox Regression Analysis ◽  
Paravalvular Leakage ◽  
Transcatheter Aortic Valve ◽  
Log Rank Test ◽  
Cerebrovascular Events

Abstract Introduction Paravalvular leakage (PVL) following transcatheter aortic valve replacement (TAVR) is associated with greater mortality. In clinical practice, determining PVL severity after TAVR remains challenging and often requires multiparametric assessment. Purpose This study sought to evaluate the respective value of various modalities of PVL assessments, including transthoracic echocardiography (TTE), cine-angiography, aortic regurgitation index (ARI), and closure time with adenosine diphosphate (CT-ADP), in the prediction of adverse clinical outcomes. Methods We included 1044 patients from our prospective TAVR registry between February 2010 and May 2019. Major adverse cardiac and cerebrovascular events (MACCE) was defined as a composite of all-cause death, myocardial infarction, stroke, and heart failure hospitalization within 1-year. Established cutoff values of ARI (&lt;25) and CT-ADP (&gt;180 sec) were used to assess the presence of PVL after TAVR. Results Moderate to severe PVL occurred in 14.2% and 5.2% of patients as measured by TTE and angiography. The rate of patients with ARI &lt;25 and CT-ADP &gt;180 sec were 36.5% and 24.9%, respectively. Among the four modalities, PVL evaluated by angiography predicted poorer clinical outcomes (Log rank test; p=0.001), whereas TTE, ARI &lt;25, and CT-ADP &gt;180 sec were not associated with 1-year MACCE. By multivariate Cox regression analysis, moderate to severe PVL by angiography was an independent predictor of 1-year MACCE (hazard ratio: 1.96; 95% confidence interval: 1.22–3.00; p=0.007). Conclusions Paravalvular leakage measured by angiography was evidenced as the most meaningful modality in the prediction of adverse clinical outcomes. Future multicenter studies are warranted to ensure these findings in the current TAVR era. Figure 1 Funding Acknowledgement Type of funding source: None

Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document