Ösophaguskarzinom: Die adjuvante Immuntherapie verbessert die Zeit bis zum Rezidiv bei Risikopatienten mit histologischem Tumorrest nach präoperativer CRT und Operation signifikant

CheckMate 577 ist eine globale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie. Erwachsene mit reseziertem (R0) Speiseröhren- oder Magen-Darm-Krebs im Stadium II oder III, die eine neoadjuvante Chemoradiotherapie erhalten hatten und bei denen eine pathologische Resterkrankung vorlag, wurden im Verhältnis 2:1 in zwei Behandlungsarme randomisiert. Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben. Die Patientengruppen erhielten entweder Nivolumab in einer Dosis von 240 mg alle 2 Wochen über 16 Wochen, gefolgt von Nivolumab in einer Dosis von 480 mg alle 4 Wochen oder ein entsprechendes Placebo. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 24,4 Monate. Die Studienautoren schlussfolgern, dass bei Patienten mit reseziertem Speiseröhrenkrebs oder Krebs des gastroösophagealen Übergangs, die eine neoadjuvante Chemoradiotherapie erhalten hatten, das krankheitsfreie Überleben unter der adjuvanten Therapie mit Nivolumab signifikant länger ist als unter Placebo. Basierend auf den Ergebnissen der CheckMate 577 Studie erteilte Mitte 2021 die Europäische Kommission die Zulassung für Nivolumab zur adjuvanten Behandlung erwachsener Patienten mit Karzinomen der Speiseröhre oder des gastroösophagealen Übergangs, bei denen nach einer neoadjuvanten Chemoradiotherapie noch eine pathologische Resterkrankung vorliegt.

Endometriumkarzinom: Kombination aus Lenvatinib und Pembrolizumab zeigt Wirksamkeit unabhängig vom Mikrosatellitenstatus

<b>Purpose:</b> Patients with advanced endometrial carcinoma have limited treatment options. We report final primary efficacy analysis results for a patient cohort with advanced endometrial carcinoma receiving lenvatinib plus pembrolizumab in an ongoing phase Ib/II study of selected solid tumors. <b>Methods:</b> Patients took lenvatinib 20 mg once daily orally plus pembrolizumab 200 mg intravenously once every 3 weeks, in 3-week cycles. The primary end point was objective response rate (ORR) at 24 weeks (ORRWk24); secondary efficacy end points included duration of response (DOR), progression-free survival (PFS), and overall survival (OS). Tumor assessments were evaluated by investigators per immune-related RECIST. <b>Results:</b> At data cutoff, 108 patients with previously treated endometrial carcinoma were enrolled, with a median follow-up of 18.7 months. The ORRWk24 was 38.0% (95% CI, 28.8% to 47.8%). Among subgroups, the ORRWk24 (95% CI) was 63.6% (30.8% to 89.1%) in patients with microsatellite instability (MSI)-high tumors (n = 11) and 36.2% (26.5% to 46.7%) in patients with microsatellite-stable tumors (n = 94). For previously treated patients, regardless of tumor MSI status, the median DOR was 21.2 months (95% CI, 7.6 months to not estimable), median PFS was 7.4 months (95% CI, 5.3 to 8.7 months), and median OS was 16.7 months (15.0 months to not estimable). Grade 3 or 4 treatment-related adverse events occurred in 83/124 (66.9%) patients. <b>Conclusion:</b> Lenvatinib plus pembrolizumab showed promising antitumor activity in patients with advanced endometrial carcinoma who have experienced disease progression after prior systemic therapy, regardless of tumor MSI status. The combination therapy had a manageable toxicity profile. <b>Trial registration:</b> ClinicalTrials.gov NCT02501096.

Frühes Zervixkarzinom: Über das onkologische Outcome nach konservativer OP

<b>Objective:</b> The objective of the ConCerv Trial was to prospectively evaluate the feasibility of conservative surgery in women with early-stage, low-risk cervical cancer. <b>Methods:</b> From April 2010 to March 2019, a prospective, single-arm, multicenter study evaluated conservative surgery in participants from 16 sites in nine countries. Eligibility criteria included: (1) FIGO 2009 stage IA2-IB1 cervical carcinoma; (2) squamous cell (any grade) or adenocarcinoma (grade 1 or 2 only) histology; (3) tumor size &#x3c;2 cm; (4) no lymphovascular space invasion; (5) depth of invasion &#x3c;10 mm; (6) negative imaging for metastatic disease; and (7) negative conization margins. Cervical conization was performed to determine eligibility, with one repeat cone permitted. Eligible women desiring fertility preservation underwent a second surgery with pelvic lymph node assessment, consisting of sentinel lymph node biopsy and/or full pelvic lymph node dissection. Those not desiring fertility preservation underwent simple hysterectomy with lymph node assessment. Women who had undergone an ‘inadvertent’ simple hysterectomy with an unexpected post-operative diagnosis of cancer were also eligible if they met the above inclusion criteria and underwent a second surgery with pelvic lymph node dissection only. <b>Results:</b> 100 evaluable patients were enrolled. Median age at surgery was 38 years (range 23–67). Stage was IA2 (33%) and IB1 (67%). Surgery included conization followed by lymph node assessment in 44 women, conization followed by simple hysterectomy with lymph node assessment in 40 women, and inadvertent simple hysterectomy followed by lymph node dissection in 16 women. Positive lymph nodes were noted in 5 patients (5%). Residual disease in the post-conization hysterectomy specimen was noted in 1/40 patients-that is, an immediate failure rate of 2.5%. Median follow-up was 36.3 months (range 0.0–68.3). Three patients developed recurrent disease within 2 years of surgery-that is, a cumulative incidence of 3.5% (95% CI 0.9% to 9.0%). <b>Discussion:</b> Our prospective data show that select patients with early-stage, low-risk cervical carcinoma may be offered conservative surgery.

Ergebnisse einer deutschlandweiten Befragung zum derzeitigen chirurgischen Vorgehen bei Zervixkarzinom im Frühstadium NOGGO MONITOR 11

Die minimalinvasive Chirurgie (MIC) ist mittlerweile das Standardverfahren bei frühem Zervixkarzinom (early stage cervical cancer, ECC). Die kürzlich veröffentlichte LACC-Studie zeigte jedoch ebenso wie andere Untersuchungen, dass die MIC in Hinblick auf das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) gegenüber der offenen radikalen Hysterektomie unterlegen ist. Diese Ergebnisse lösten eine breite Debatte über die beste chirurgische Vorgehensweise bei ECC aus. Mit der vorliegenden Befragung sollten erste Erkenntnisse nach der Veröffentlichung gewonnen werden. Dazu führten die Nord-Ostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie (NOGGO) und die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Endoskopie (AGE) eine bundesweite digitale Befragung unter 186 gynäkologischen Krebszentren durch. Mithilfe von SPSS wurden deskriptive statistische Kennzahlen ermittelt und t-Tests durchgeführt. Die meisten Zentren hatten eine hohe Expertise und/oder Erfahrung in der Behandlung von ECC und waren über die Ergebnisse der LACC-Studie sehr gut informiert. Die Qualität und die wissenschaftliche Bedeutung der Studie wurden als sehr gut/gut eingestuft. Trotzdem würden immer noch 40 % keine Umstellung der Standardbehandlung auf eine offene Operation vornehmen. Zentren mit höherem Fallvolumen, die zudem an klinischen Studien teilnahmen, waren eher bereit, die Behandlung umzustellen. Diese Befragung gibt Einblicke zu den überraschenden Ergebnissen der kürzlich veröffentlichten Studien zum chirurgischen Vorgehen bei ECC. Wie es scheint, ist die Notwendigkeit zukünftiger Studien und möglicher Erklärungen für die unerwartet schlechteren Outcomes in der MIC-Gruppe weiterhin hoch.

Zervixkarzinom: Immuntherapie hält Einzug in die Erstlinie

Die Keynote-826 Studie untersucht die Wirksamkeit von Pembrolizumab bei metastasiertem, rezidiviertem oder persistenten Gebärmutterhalskrebs, der unter Chemotherapie progredient ist. Eingeschlossen wurden Patientinnen mit Plattenepithelkarzinom, adenosquamösem Karzinom oder Adenokarzinom des Gebärmutterhalses, die bisher keine systemische Chemotherapie für die metastasierte oder rezidvierte Situation erhalten hatten und bei denen eine kurative Behandlung (wie Operation und/oder Bestrahlung) nicht mehr in Frage kam. In der doppelblinden Phase-III-Studie wurden Patientinnen im Verhältnis 1:1 randomisiert. Untersucht wurde der Nutzen der der Zugabe von Pembrolizumab zur Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab. Primäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Bei Ergänzung mit Pembrolizumab betrug das mediane progressionsfreie Überleben von 548 Patientinnen (kombinierter PD-L1-Score ≥1) 10,4 Monate, in der Placebo-Gruppe 8,2 Monate. In der Intention-to-Treat-Population (617 Patientinnen) lag das progressionsfreie Überleben bei 10,4 Monate bzw. 8,2 Monate. Bei 317 Patienten mit einem kombinierten positiven PD-L1-Score von 10 oder mehr betrug das progressionsfreie Überleben 10,4 Monate bzw. 8,1 Monate. In der Pembrolizumab-Gruppe lag das Gesamtüberleben nach 24 Monaten bei 53,0 % und 41,7 % in der Placebo-Gruppe, bzw. 50,4 % und 40,4 % sowie 54,4 % und 44,6 %. Demzufolge zeigten die Patientinnen unter Pembrolizumab ein signifikant längeres progressionsfreies und Gesamtüberleben als unter Placebo.

Pankreaskarzinom: Multimodale Therapie verbessert Resektabilität

<b>Purpose:</b> Chemotherapy with or without radiotherapy is the standard in patients with initially nonmetastatic unresectable pancreatic cancer. Additional surgery is in discussion. The CONKO-007 multicenter randomized trial examines the value of radiotherapy. Our interim analysis showed a significant effect of surgery, which may be relevant to clinical practice. <b>Methods:</b> One hundred eighty patients received induction chemotherapy (gemcitabine or FOLFIRINOX). Patients without tumor progression were randomized to either chemotherapy alone or to concurrent chemoradiotherapy. At the end of therapy, a panel of five independent pancreatic surgeons judged the resectability of the tumor. <b>Results:</b> Following induction chemotherapy, 126/180 patients (70.0%) were randomized to further treatment. Following study treatment, 36/126 patients (28.5%) underwent surgery; (R0: 25/126 [19.8%]; R1/R2/Rx [n = 11/126; 6.1%]). Disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) were significantly better for patients with R0 resected tumors (median DFS and OS: 16.6 months and 26.5 months, respectively) than for nonoperated patients (median DFS and OS: 11.9 months and 16.5 months, respectively; p = 0.003). In the 25 patients with R0 resected tumors before treatment, only 6/113 (5.3%) of the recommendations of the panel surgeons recommended R0 resectability, compared with 17/48 (35.4%) after treatment (p &#x3c; 0.001). <b>Conclusion:</b> Tumor resectability of pancreatic cancer staged as unresectable at primary diagnosis should be reassessed after neoadjuvant treatment. The patient should undergo surgery if a resectability is reached, as this significantly improves their prognosis.

Fallbericht: Analyse der zirkulierenden Tumor-DNA-Fraktion mittels Ultra-Low-Pass Whole-Genome Sequencing korreliert bei kleinzelligem Stage-IV-Zervixkarzinom mit Ansprechen auf Radiochemotherapie und Rezidivierung – Eine Längsschnittstudie

Das neuroendokrine Karzinom der Cervix uteri ist eine seltene und aggressive Form von Gebärmutterhalskrebs, die durch häufige Metastasierung schon bei Diagnosestellung und durch hohe Rezidivraten gekennzeichnet ist. Die Primärtherapie ist multimodal und beinhaltet oft eine Chemotherapie, zum Teil in Verbindung mit einer Strahlentherapie. Es liegen keine Daten vor, die Orientierung für das Vorgehen bei Rezidiven geben; Zweitlinientherapien werden aus Daten zum kleinzelligen Bronchialkarzinom abgeleitet. Die engmaschige Überwachung dieser Patientinnen im Hinblick auf Rezidive ist von größter Bedeutung. Dafür stellt die Bestimmung der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) im peripheren Blut eine attraktive, weil nicht-invasive Option dar. Mit dem ULP-WGS-Verfahren (<i>ultra-low-pass whole-genome sequencing</i>) lassen sich die Tumorlast und das Tumoransprechen beurteilen und Prognosen zur Rezidivierung abgeben; allerdings mangelt es bisher noch an Daten zur Rolle der ULP-WGS beim kleinzelligen Zervixkarzinom. Die vorliegende Arbeit stellt eine Patientin vor, deren Chemotherapie-Ansprechen und Tumor-Rezidivierung durch die ctDNA-Analyse korrekt überwacht wurden, wie radiologische Befunde bestätigten.

Metastasiertes Mammakarzinom: CDK4-/6-Inhibitoren halten Einzug in die deutsche Versorgungsroutine

<b>Purpose:</b> Treatment with CDK4/6 inhibitors and endocrine therapy (CDK4/6i + ET) is a standard for patients with advanced hormone receptor-positive, HER2-negative (HR + HER2-) breast cancer (BC). However, real-world data on the implementation of therapy usage, efficacy, and toxicity have not yet been reported. <b>Methods:</b> The PRAEGNANT registry was used to identify advanced HR + HER2- BC patients (n = 1136). The use of chemotherapy, ET, everolimus + ET, and CDK4/6i + ET was analyzed for first-line, second-line, and third-line therapy. Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were also compared between patients treated with CDK4/6i + ET and ET monotherapy. Also toxicity was assessed. <b>Results:</b> CDK4/6i + ET use increased from 38.5% to 62.7% in the first 2 years after CDK4/6i treatment became available (November 2016). Chemotherapy and ET monotherapy use decreased from 2015 to 2018 from 42.2% to 27.2% and from 53% to 9.5%, respectively. In this early analysis no statistically significant differences were found comparing CDK4/6i + ET and ET monotherapy patients with regard to PFS and OS. Leukopenia was seen in 11.3% of patients under CDK4/6i + ET and 0.5% under ET monotherapy. <b>Conclusions:</b> In clinical practice, CDK4/6i + ET has been rapidly implemented. A group of patients with a more unfavorable prognosis was possibly treated in the real-world setting than in the reported randomized clinical trials. The available data suggest that longer follow-up times and a larger sample size are required in order to identify differences in survival outcomes. Studies should be supported that investigate whether chemotherapy can be avoided or delayed in this patient population by using CDK4/6i + ET.

Refraktäres/rezidiviertes Multiples Myelom: CAR-T-Zell-Therapie zeigt beträchtliche Wirksamkeit

KarMMa ist eine offene, einarmige, multizentrische, multinationale Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Idecabtagen Vicleucel (ide-cel) bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom (RRMM) in Nordamerika und Europa. Der primäre Endpunkt der Studie ist die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR), die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (IRC) gemäß den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) bewertet wird. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt ist ein komplettes Ansprechen (complete Response, CR) oder besser. Bei ide-cel handelt es sich um eine BCMA-gerichtete, genetisch modifizierte autologe CAR-T-Zell-Immuntherapie. Ide-cel besteht aus einem murinen extrazellulären einkettigen variablen Fragment (single-chain variable fragment, scFv), das spezifisch für die Erkennung von BCMA ist und an eine humane CD8-α-Gelenk- und Transmembrandomäne gebunden ist. Diese ist im Tandem mit den zytoplasmatischen T-Zell-Signaldomänen CD137 4–1BB und CD3-ζ-Kette fusioniert. Ide-cel erkennt und bindet an BCMA auf der Oberfläche von multiplen Myelom-Zellen, was zur Proliferation von CAR-T-Zellen, zur Ausschüttung von Zytokinen und zur anschließenden zytolytischen Abtötung von BCMA-exprimierenden Zellen führt. Ide-cel führte bei der Mehrheit der stark vorbehandelten Patienten mit refraktärem und rezidivierendem Myelom zu einem Ansprechen; ein MRD-negativer Status wurde bei 26% der behandelten Patienten erreicht. Bei fast allen Patienten traten toxische Wirkungen des Grades 3 oder 4 auf, am häufigsten hämatologische toxische Wirkungen und Zytokin-Freisetzungssyndrome (Cytokine-release syndrome, CRS). (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03361748)

Buparlisib in Kombination mit Tamoxifen: Rationale für zielgerichtete Therapie bei PIK3CA-mutiertem metastasierten Mammakarzinom bestätigt

The PIKTAM study evaluated the efficacy and safety of the PI3K inhibitor buparlisib in combination with tamoxifen in hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative advanced breast cancer patients after failure of prior endocrine therapy. In this open-label, single-arm phase II trial, 25 patients were enrolled in 11 sites in Germany. Patients were stratified according to PIK3CA mutation status (tissue and cfDNA from serum samples) and/or loss of PTEN expression. Patients received buparlisib (100mg) and tamoxifen (20mg) once daily on a continuous schedule (28-day cycle) until progression or unacceptable toxicity. Primary endpoint was overall 6-month progression-free survival (PFS) rate. Key secondary endpoints included the 6-month PFS rate in subpopulations, PFS, overall survival, overall response rate (ORR), disease control rate (DCR), and safety. Overall, the 6-month PFS rate was 33.3% (n/N = 7/21, one-sided 95% CI 16.8–100) and median PFS was 6.1 (CI 2.6–10.6) months. The ORR and DCR were 12.5% and 44%. The PIK3CA-mutated subgroup consistently showed the highest 6-month PFS rate (62.5%, n/N = 5/8), median PFS (8.7 months), ORR (40%), and DCR (80%). No new safety signals emerged. Most common adverse events were gastrointestinal disorders (56%), psychiatric/mood disorders (48%), skin rash/hypersensitivity (44%), cardiovascular (40%), and hepatic (32%) events. The trial was prematurely terminated due to the substantially altered risk – benefit profile of buparlisib. Nevertheless, PIK3CA mutations emerged as a clinically feasible and useful biomarker for combined PI3K inhibition and endocrine therapy in patients with HR+ breast cancer. Further biomarker – stratified studies with isoform – specific PI3K inhibitors are warranted. EudraCT No: 2014–000599–24.