APP-Induced Patterned Neurodegeneration Is Exacerbated by APOE4 in Caenorhabditis elegans

Genetic and epidemiological studies have found that variations in the amyloid precursor protein (APP) and the apoliopoprotein E (APOE) genes represent major modifiers of the progressive neurodegeneration in Alzheimer’s disease (AD). An extra copy of or gain-of-function mutations in APP correlate with early onset AD. Compared to the other variants (APOE2 and APOE3), the ε4 allele of APOE (APOE4) hastens and exacerbates early and late onset forms of AD. Convenient in vivo models to study how APP and APOE4 interact at the cellular and molecular level to influence neurodegeneration are lacking. Here, we show that the nematode C. elegans can model important aspects of AD including age-related, patterned neurodegeneration that is exacerbated by APOE4. Specifically, we found that APOE4, but not APOE3, acts with APP to hasten and expand the pattern of cholinergic neurodegeneration caused by APP. Molecular mechanisms underlying how APP and APOE4 synergize to kill some neurons while leaving others unaffected may be uncovered using this convenient worm model of neurodegeneration.

Download Full-text

APP-induced patterned neurodegeneration exacerbated by APOE4 in C. elegans

10.1101/376095 ◽

2018 ◽

Author(s):

Wisath Sae-Lee ◽

Luisa L. Scott ◽

Aliyah J. Encarnacion ◽

Pragati Kore ◽

Lashaun O. Oyibo ◽

...

Keyword(s):

Molecular Mechanisms ◽

Late Onset ◽

Epidemiological Studies ◽

Extra Copy ◽

C Elegans ◽

Age Related ◽

Progressive Neurodegeneration ◽

Ε4 Allele ◽

Worm Model

AbstractGenetic and epidemiological studies have found that variations in the amyloid precursor protein (APP) and the apoliopoprotein E (APOE) genes represent major modifiers of the progressive neurodegeneration in Alzheimer’s disease (AD). An extra copy or gain-of-function mutations in APP lower age of AD onset. Compared to the other isoforms (APOE3 and APOE2), the ε4 allele of APOE (APOE4) hastens and exacerbates early and late onset forms of AD. Convenient in vivo models to study how APP and APOE4 interact at the cellular and molecular level to influence neurodegeneration are lacking. Here, we show that the nematode C. elegans can model important aspects of AD including age-related, patterned neurodegeneration that is exacerbated by APOE4. Specifically, we found that APOE4, but not APOE3, acts with APP to hasten and expand the pattern of cholinergic neurodegeneration caused by APP. Molecular mechanisms underlying how APP and APOE4 synergize to kill some neurons while leaving others unaffected may be uncovered using this convenient worm model of neurodegeneration.

Download Full-text

Effects of High Dietary Carbohydrate and Lipid Intake on the Lifespan of C. elegans

Cells ◽

10.3390/cells10092359 ◽

2021 ◽

Vol 10 (9) ◽

pp. 2359

Author(s):

Berenice Franco-Juárez ◽

Saúl Gómez-Manzo ◽

Beatriz Hernández-Ochoa ◽

Noemi Cárdenas-Rodríguez ◽

Roberto Arreguin-Espinosa ◽

...

Keyword(s):

High Glucose ◽

Molecular Mechanisms ◽

Critical Role ◽

In Vivo Model ◽

C Elegans ◽

Age Related ◽

Dietary Nutrients ◽

High Lipid ◽

Induced Changes

Health and lifespan are influenced by dietary nutrients, whose balance is dependent on the supply or demand of each organism. Many studies have shown that an increased carbohydrate–lipid intake plays a critical role in metabolic dysregulation, which impacts longevity. Caenorhabditis elegans has been successfully used as an in vivo model to study the effects of several factors, such as genetic, environmental, diet, and lifestyle factors, on the molecular mechanisms that have been linked to healthspan, lifespan, and the aging process. There is evidence showing the causative effects of high glucose on lifespan in different diabetic models; however, the precise biological mechanisms affected by dietary nutrients, specifically carbohydrates and lipids, as well as their links with lifespan and longevity, remain unknown. Here, we provide an overview of the deleterious effects caused by high-carbohydrate and high-lipid diets, as well as the molecular signals that affect the lifespan of C. elegans; thus, understanding the detailed molecular mechanisms of high-glucose- and lipid-induced changes in whole organisms would allow the targeting of key regulatory factors to ameliorate metabolic disorders and age-related diseases.

Download Full-text

Caenorhabditis elegans as an in vivo Model to Assess Amphetamine Tolerance

Brain Behavior and Evolution ◽

10.1159/000514858 ◽

2021 ◽

pp. 1-9

Author(s):

Dayana Torres Valladares ◽

Sirisha Kudumala ◽

Murad Hossain ◽

Lucia Carvelli

Keyword(s):

Caenorhabditis Elegans ◽

Molecular Mechanisms ◽

Drugs Of Abuse ◽

Genetic Model ◽

In Vivo Model ◽

C Elegans ◽

Hyperactivity Disorder ◽

In Vitro Data

Amphetamine is a potent psychostimulant also used to treat attention deficit/hyperactivity disorder and narcolepsy. In vivo and in vitro data have demonstrated that amphetamine increases the amount of extra synaptic dopamine by both inhibiting reuptake and promoting efflux of dopamine through the dopamine transporter. Previous studies have shown that chronic use of amphetamine causes tolerance to the drug. Thus, since the molecular mechanisms underlying tolerance to amphetamine are still unknown, an animal model to identify the neurochemical mechanisms associated with drug tolerance is greatly needed. Here we took advantage of a unique behavior caused by amphetamine in <i>Caenorhabditis elegans</i> to investigate whether this simple, but powerful, genetic model develops tolerance following repeated exposure to amphetamine. We found that at least 3 treatments with 0.5 mM amphetamine were necessary to see a reduction in the amphetamine-induced behavior and, thus, to promote tolerance. Moreover, we found that, after intervals of 60/90 minutes between treatments, animals were more likely to exhibit tolerance than animals that underwent 10-minute intervals between treatments. Taken together, our results show that <i>C. elegans</i> is a suitable system to study tolerance to drugs of abuse such as amphetamines.

Download Full-text

The expression, lamin-dependent localization and RNAi depletion phenotype for emerin inC. elegans

Journal of Cell Science ◽

10.1242/jcs.115.5.923 ◽

2002 ◽

Vol 115 (5) ◽

pp. 923-929 ◽

Cited By ~ 4

Author(s):

Yosef Gruenbaum ◽

Kenneth K. Lee ◽

Jun Liu ◽

Merav Cohen ◽

Katherine L. Wilson

Keyword(s):

Nuclear Envelope ◽

Molecular Mechanisms ◽

Cell Types ◽

Growth Conditions ◽

Rnai Phenotype ◽

Lamin B ◽

C Elegans ◽

Nuclear Lamins ◽

First Time

Emerin belongs to the LEM-domain family of nuclear membrane proteins, which are conserved in metazoans from C. elegans to humans. Loss of emerin in humans causes the X-linked form of Emery-Dreifuss muscular dystrophy(EDMD), but the disease mechanism is not understood. We have begun to address the function of emerin in C. elegans, a genetically tractable nematode. The emerin gene (emr-1) is conserved in C. elegans. We detect Ce-emerin protein in the nuclear envelopes of all cell types except sperm, and find that Ce-emerin co-immunoprecipitates with Ce-lamin from embryo lysates. We show for the first time in any organism that nuclear lamins are essential for the nuclear envelope localization of emerin during early development. We further show that four other types of nuclear envelope proteins, including fellow LEM-domain protein Ce-MAN1, as well as Ce-lamin, UNC-84 and nucleoporins do not depend on Ce-emerin for their localization. This result suggests that emerin is not essential to organize or localize the only lamin (B-type) expressed in C. elegans. We also analyzed the RNAi phenotype resulting from the loss of emerin function in C. elegans under laboratory growth conditions, and found no detectable phenotype throughout development. We propose that C. elegans is an appropriate system in which to study the molecular mechanisms of emerin function in vivo.

Download Full-text

C. elegans PVD Neurons: A Platform for Functionally Validating and Characterizing Neuropsychiatric Risk Genes

10.1101/053900 ◽

2016 ◽

Author(s):

Cristina Aguirre-Chen ◽

Nuri Kim ◽

Olivia Mendivil Ramos ◽

Melissa Kramer ◽

W. Richard McCombie ◽

...

Keyword(s):

Protein Function ◽

Molecular Mechanisms ◽

Neuronal Development ◽

De Novo ◽

Genetic Interaction ◽

Cost Effective ◽

Chromatin Remodelers ◽

C Elegans ◽

Effective Manner

AbstractOne of the primary challenges in the field of psychiatric genetics is the lack of an in vivo model system in which to functionally validate candidate neuropsychiatric risk genes (NRGs) in a rapid and cost-effective manner1−3. To overcome this obstacle, we performed a candidate-based RNAi screen in which C. elegans orthologs of human NRGs were assayed for dendritic arborization and cell specification defects using C. elegans PVD neurons. Of 66 NRGs, identified via exome sequencing of autism (ASD)4 or schizophrenia (SCZ)5−9 probands and whose mutations are de novo and predicted to result in a complete or partial loss of protein function, the C. elegans orthologs of 7 NRGs were found to be required for proper neuronal development and represent a variety of functional classes, including transcriptional regulators and chromatin remodelers, molecular chaperones, and cytoskeleton-related proteins. Notably, the positive hit rate, when selectively assaying C. elegans orthologs of ASD and SCZ NRGs, is enriched >14-fold as compared to unbiased RNAi screening10. Furthermore, we find that RNAi phenotypes associated with the depletion of NRG orthologs is recapitulated in genetic mutant animals, and, via genetic interaction studies, we show that the NRG ortholog of ANK2, unc-44, is required for SAX-7/MNR-1/DMA-1 signaling. Collectively, our studies demonstrate that C. elegans PVD neurons are a tractable model in which to discover and dissect the fundamental molecular mechanisms underlying neuropsychiatric disease pathogenesis.

Download Full-text

Flavin Monooxygenases Regulate C. elegans Axon Guidance and Growth Cone Protrusion with UNC-6/Netrin signaling and Rac GTPases

10.1101/131755 ◽

2017 ◽

Author(s):

Mahekta Gujar ◽

Aubrie M. Stricker ◽

Erik A. Lundquist

Keyword(s):

Axon Guidance ◽

Growth Cone ◽

Molecular Mechanisms ◽

Direct Oxidation ◽

Rac Gtpase ◽

C Elegans ◽

Growth Cone Collapse ◽

Rac Gtpases ◽

Inhibition Of Growth

AbstractThe guidance cue UNC-6/Netrin regulates both attractive and repulsive axon guidance. Our previous work showed that in C. elegans, the attractive UNC-6/Netrin receptor UNC-40/DCC stimulates growth cone protrusion, and that the repulsive receptor, an UNC-5/UNC-40 heterodimer, inhibits growth cone protrusion. We have also shown that inhibition of growth cone protrusion downstream of the UNC-5/UNC-40 repulsive receptor involves Rac GTPases, the Rac GTP exchange factor UNC-73/Trio, and the cytoskeletal regulator UNC-33/CRMP, which mediates Semaphorin-induced growth cone collapse in other systems. The multidomain flavoprotein monooxygenase (FMO) MICAL also mediates growth cone collapse in response to Semaphorin by directly oxidizing F-actin, resulting in depolymerization. The C. elegans genome does not encode a multidomain MICAL-like molecule, but does encode five flavin monooxygenases (FMO-1, -2, -3, -4, and 5) and another molecule, EHBP-1, similar to the non-FMO portion of MICAL.Here we show that FMO-1, FMO-4, FMO-5, and EHBP-1 may play a role in UNC-6/Netrin directed repulsive guidance mediated through UNC-40 and UNC-5 receptors. Mutations in fmo-1, fmo-4, fmo-5, and ehbp-1 showed VD/DD axon guidance and branching defects, and variably enhanced unc-40 and unc-5 VD/DD guidance defects. Developing growth cones in vivo of fmo-1, fmo-4, fmo-5, and ehbp-1 mutants displayed excessive filopodial protrusion, and transgenic expression of FMO-5 inhibited growth cone protrusion. Mutations suppressed growth cone inhibition caused by activated UNC-40 and UNC-5 signaling, and activated Rac GTPase CED-10 and MIG-2, suggesting that these molecules are required downstream of UNC-6/Netrin receptors and Rac GTPases. From these studies, we conclude that FMO-1, FMO-4, FMO-5, and EHBP-1 represent new players downstream of UNC-6/Netrin receptors and Rac GTPases that inhibit growth cone filopodial protrusion in repulsive axon guidance.Author SummaryMolecular mechanisms of axon repulsion mediated by UNC-6/Netrin are not well understood. Inhibition of growth cone lamellipodial and filopodial protrusion is critical to repulsive axon guidance. Previous work identified a novel pathway involving Rac GTPases and the cytoskeletal interacting molecule UNC-33/CRMP required for UNC-6/Netrin-mediated inhibition of growth cone protrusion. In other systems, CRMP mediates growth cone collapse in response to semaphorin. Here we demonstrate a novel role of flavoprotein monooxygenases (FMOs) in repulsive axon guidance and inhibition of growth cone protrusion downstream of UNC-6/Netrin signaling and Rac GTPases. In Drosophila and vertebrates, the multidomain MICAL FMO mediates semaphorin-dependent growth cone collapse by direct oxidation and depolymerization of F-actin. The C. elegans genome does not encode a multidomain MICAL-like molecule, and we speculate that the C. elegans FMOs might have an equivalent role downstream of UNC-6/Netrin signaling. Indeed, we show that EHBP-1, similar to the non-FMO portion of MICAL, also controls repulsive axon guidance and growth cone inhibition, suggesting that in C. elegans, the functions of the multidomain MICAL molecule might be distributed across different molecules. In sum, we show conservation of function of molecules involved in semaphorin growth cone collapse with inhibition of growth cone protrusion downstream of UNC-6/Netrin signaling.

Download Full-text

Caenorhabditis elegans, a Host to Investigate the Probiotic Properties of Beneficial Microorganisms

Frontiers in Nutrition ◽

10.3389/fnut.2020.00135 ◽

2020 ◽

Vol 7 ◽

Author(s):

Cyril Poupet ◽

Christophe Chassard ◽

Adrien Nivoliez ◽

Stéphanie Bornes

Keyword(s):

Caenorhabditis Elegans ◽

High Throughput Screening ◽

Large Scale ◽

Molecular Mechanisms ◽

Probiotic Properties ◽

C Elegans ◽

Probiotic Potential ◽

Challenges And Opportunities ◽

Future Challenges

Caenorhabditis elegans, a non-parasitic nematode emerges as a relevant and powerful candidate as an in vivo model for microorganisms-microorganisms and microorganisms-host interactions studies. Experiments have demonstrated the probiotic potential of bacteria since they can provide to the worm a longer lifespan, an increased resistance to pathogens and to oxidative or heat stresses. Probiotics are used to prevent or treat microbiota dysbiosis and associated pathologies but the molecular mechanisms underlying their capacities are still unknown. Beyond safety and healthy aspects of probiotics, C. elegans represents a powerful way to design large-scale studies to explore transkingdom interactions and to solve questioning about the molecular aspect of these interactions. Future challenges and opportunities would be to validate C. elegans as an in vivo tool for high-throughput screening of microorganisms for their potential probiotic use on human health and to enlarge the panels of microorganisms studied as well as the human diseases investigated.

Download Full-text

Regulation of Autophagy in Aging and Disease

Innovation in Aging ◽

10.1093/geroni/igaa057.2672 ◽

2020 ◽

Vol 4 (Supplement_1) ◽

pp. 743-744

Author(s):

Malene Hansen

Keyword(s):

Molecular Mechanisms ◽

Molecular Level ◽

Recycling Process ◽

Cellular Homeostasis ◽

C Elegans ◽

Age Related ◽

Multiple Levels ◽

Critical Process

Abstract The cytosolic recycling process of autophagy plays an important role in many age-related diseases and has been directly linked to aging, including in the nematode C. elegans where autophagy appears beneficially induced in many conserved longevity models. As a critical process to ensure cellular homeostasis, autophagy is regulated at multiple levels, yet it remains a challenge in the field to understand how the regulation of autophagy is integrated at the cellular and molecular level to ensure health- and lifespan benefits. I will here discuss our progress on understanding the different molecular mechanisms employed by cells and organisms to regulate autophagy in response to stressors such as aging and disease.

Download Full-text

Efficacy of longevity interventions in C. elegans is determined by early life activity of RNA splicing factors

10.1101/2021.11.01.466772 ◽

2021 ◽

Author(s):

Sneha Dutta ◽

Caroline Heintz ◽

Maria C. Perez-Matos ◽

Ayse Sena Mutlu ◽

Mary E Piper ◽

...

Keyword(s):

Rna Splicing ◽

Early Life ◽

Late Onset ◽

Natural Aging ◽

Splicing Factors ◽

Life Activity ◽

C Elegans ◽

Lipid Utilization ◽

Early Inhibition

Geroscience aims to target the aging process to extend healthspan. However, even isogenic individuals show heterogeneity in natural aging rate and responsiveness to pro-longevity interventions, limiting translational potential. Using in vivo mini gene reporters in isogenic C. elegans, we show that alternative splicing of mRNAs related to lipid metabolism in young animals is coupled to subsequent life expectancy. Further, activity of RNA splicing factors REPO-1 and SFA-1 early in life modulates effectiveness of specific longevity interventions via POD-2/ACC1 and regulation of lipid utilization. In addition, early inhibition of REPO-1 renders animals refractory to late onset suppression of the TORC1 pathway. Together these data suggest that activity of RNA splicing factors and the metabolic landscape early in life can modulate responsiveness to longevity interventions and may explain variance in efficacy between individuals.

Download Full-text

Nuclear homeostasis in aging and age-related neurodegeneration

10.12681/eadd/49729 ◽

2021 ◽

Author(s):

Μαργαρίτα-Έλενα Παπανδρέου

Keyword(s):

Caenorhabditis Elegans ◽

18S Rrna ◽

Target Of Rapamycin ◽

C Elegans ◽

Mechanistic Target Of Rapamycin ◽

Age Related

Η αυτοφαγία είναι ένας φυσιολογικός ευκαρυωτικός μηχανισμός που διατηρεί την κυτταρική ομοιόσταση. Είναι το κύριο κυτταρικό καταβολικό μονοπάτι, το οποίο διασπά μακρομόρια όπως πρωτεΐνες, λιπίδια και οργανίδια, μέσω του κύριου αποικοδομητικού οργανιδίου, του λυσοσώματος. Παρόλο που αρχικά θεωρήθηκε ως οδός μαζικής αποδόμησης, τα πρόσφατα στοιχεία υπογραμμίζουν τον ιδιαίτερα επιλεκτικό χαρακτήρα του. Αυτός ο αυστηρά ελεγχόμενος, μηχανισμός λαμβάνει χώρα υπό φυσιολογικές συνθήκες αλλά μπορεί να προκληθεί και από διάφορες μορφές κυτταρικού στρες, όπως η στέρηση θρεπτικών ουσιών, το οξειδωτικό στρες και η βλάβη του DNA. Μπορεί να διαιρεθεί σε τρεις μηχανισμούς, την μακροαυτοφαγία, που αναφέρεται ως αυτοφαγία, την μικροαυτοφαγία και την αυτοφαγία με πρωτεΐνες-συνοδούς. Ο πυρήνας είναι το μεγαλύτερο οργανίδιο του κυττάρου, ωστόσο, οι μηχανισμός στους οποίους βασίζεται η ομοιόστασή του, δηλαδή η ανακύκλωσή του μέσω αυτοφαγίας ή άλλων καταβολικών μονοπατιών δεν είναι γνωστοί. Ο πυρήνας αποτελείται από μια μεγάλη ποικιλία μακρομορίων, τα οποία μπορούν να είναι αποκλειστικά πυρηνικά ή να εναλάσσονται διαρκώς μεταξύ του πυρήνα (νουκλεοπλάσματος) και του κυτταροπλάσματος μέσω της φωσφολιπιδικής διπλoστιβάδας του. Η εσωτερική πυρηνική μεμβράνη αποτελείται κυρίως από τις λαμίνες, τις πρωτεΐνες SUN, την εμερίνη και την ΗΡ1 που αλληλεπιδρά με την χρωματίνη και επηρεάζει τον εντοπισμό της και συνεπώς την γονιδιακή έκφραση. Οι πρωτεΐνες SUN αλληλεπιδρούν με τις νεσπρίνες (SYNEs), οι οποίες είναι πρωτεΐνες εξωτερικής πυρηνικής μεμβράνης που συνδέουν τον πυρήνα με τον κυτταροσκελετό. Οι πρωτεΐνες SUN μαζί με τις νεσπρίνες σχηματίζουν το σύμπλοκο LINC (συνδετήρας του συμπλέγματος πυρηνοσκελετού- κυτταροσκελετού). Οι νεσπρίνες ρυθμίζουν την πυρηνική μεταφορά, το σχήμα του πυρήνα, καθώς και την μεταφορά συστατικών και μακρομορίων μέσα και έξω από τον πυρήνα.Η νουκλεοφαγία περιγράφηκε αρχικά στον σακχαρομύκητα, με δύο μορφές, την τμηματική μικροπυρηνοφαγία (PMN) και την όψιμη πυρηνοφαγία (LN). Έτσι, οι ζυμομύκητες εκτελούν μικροπυρηνοφαγία καθώς και μακροπυρηνοφαγία σε φυσιολογικές συνθήκες ή μετά από πείνα. Στα θηλαστικά από την άλλη, το πυρηνικό LC3 αλληλεπιδρά με την λαμίνη Β μέσω της ειδικής και συγκεκριμένης LIR αλληλουχίας του, την οποία μεταφέρει μαζί με ετεροχρωματίνη στο κυτταρόπλασμα για λυσοσωμική αποδόμηση. Σε αντίθεση με τη ζύμη, η πείνα ή η αναστολή mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin) δεν προκαλεί αυτήν την απόκριση με τη λαμίνη, τονίζοντας την ειδικότητα των διαφορετικών μεθόδων νουκλεοφαγίας σε διαφορετικά είδη. Η γενετική αναστολή αυτού του τύπου νουκλεοφαγίας οδηγεί σε πρόωρη γήρανση, αν και ο ακριβής μηχανισμός δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί. Επιπρόσθετα, το DNA έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί αυτοάνοσες διαταραχές όταν δεν αποδομείται από το λυσοσωμάτιο. Η ανεπάρκεια σε Dnase2a, το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για την αποδόμηση του DNA, προκαλεί συσσώρευση DNA εκτός πυρήνα κάτι το οποίο προκαλεί σοβαρή φλεγμονώδη απόκριση μέσω της οδού STING. Η ανεπάρκεια της Dnase2a αποκαλύπτει τη λυσοσωμική κάθαρση του κατεστραμμένου πυρηνικού DNA μέσω αυτοφαγίας. Η συμβολή της δυσλειτουργικής επιλεκτικής αυτοφαγίας στον νευροεκφυλισμό είναι γνωστή, όταν συσσωματώματα πρωτεϊνών και οργανιδίων είναι άμεσο αποτέλεσμα της ελαττωματικής αυτοφαγίας. Οι ασθένειες πολυγλουταμίνης (PolyQ) προκαλούνται από την επέκταση των επαναλήψεων CAG στα γονίδια που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες PolyQ. Η ατροφία του ‘Dentatorubral-pallidoluysian’ που προκαλεί αταξία, άνοια και επιληψία, προκαλείται από μεταλλάξεις ατροφίνης και καταδεικνύει έναν ιδιόμορφο παθολογικό τρόπο πυρηνοφαγίας. Οι μεταβολές στην πυρηνική μορφολογία αποτελούν σημαντικό χαρακτηριστικό της γήρανσης, των συνδρόμων και άλλων παθολογιών που σχετίζονται με την γήρανση. Η μοριακή βάση και η φυσιολογική σημασία αυτών των αλλαγών παραμένουν ασαφείς. Εδώ, δείχνουμε ότι η πυρηνοφαγία, η αυτοφαγική αποδόμηση του πυρηνικού υλικού, είναι ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας για το μέγεθος του πυρηνίσκου. Διαπιστώνουμε ότι η πρωτεΐνη αγκύρωσης πυρηνι- κού φακέλου του νηματώδη Caenorhabditis elegans, ANC-1 και οι ορθόλογές της στα θηλαστικά, νεσπρίνη 1 και 2, είναι βασικοί ρυθμιστές της νουκλεοφαγίας. Η εξασθένηση της νουκλεοφαγίας μειώνει την αντίσταση στο στρες και τη μακρο- ζωία, η οποία προκαλείται από ασθενή σηματοδότηση ινσουλίνης και του προσο- μοιάζοντος στην ινσουλίνη αυξητικού παράγοντα (insulin/IGF1). Είναι αξιοσημείωτο ότι η πυρηνοφαγία απαιτείται για τη διατήρηση του μικρού πυρηνίσκου, που είναι ένδειξη μακροζωίας. Πράγματι, η αφθονία των κυριότερων συστατικών του πυρηνίσκου, όπως η φιμπριλαρίνη και τα νουκλεολικά προϊόντα, 18S rRNA και 45S rRNA, ρυθμίζεται από την πυρηνική αυτοφαγία. Έτσι, η ανακύκλωση της πυρηνι- κής μεμβράνης και άλλων πυρηνικών συστατικών μέσω της νουκλεοφαγίας είναι ένας εξελικτικά συντηρημένος μηχανισμός διασφάλισης μακροζωίας που προω- θεί τη νεανικότητα και καθυστερεί τη γήρανση υπό συνθήκες στρες, διατηρώ- ντας την πυρηνική αρχιτεκτονική και αποτρέποντας την πυρηνική επέκταση.Γενικότερα, το μέγεθος του πυρηνίσκου είναι βιοδείκτης για τη διάρκεια ζωής του οργανισμού ανεξάρτητα από τον τύπο των κυττάρων. Στον C. elegans, τα daf-2, eat-2, ife-2 και glp-1 μεταλλαγμένα ζώα, που ζουν περισσότερο από τα αγρίου τύπου στελέχη αποτελούνται από κύτταρα με μικρότερους πυρηνίσκους σε σύγκριση με τα φυσιολογικά. Έτσι, αυτά τα μονοπάτια σηματοδότησης επεκτείνουν τη διάρκεια ζωής τουλάχιστον μερικώς μέσω του ελέγχου του μεγέθους του πυρηνίσκου και της ριβοσωμικής βιογένεσης. Ομοίως, σε σύνδρομα πρόωρης γήρανσης όπως το σύνδρομο Hutchison-Gilford progeria, τα κύτταρα εμφανίζουν μεγαλύτερους πυρηνίσκους, υποδηλώνοντας αυξημένους ρυθμούς βιογένεσης ριβοσώματος και πρωτεϊνικής μετάφρασης.Εν κατακλείδι, αποκαλύπτουμε έναν νέο μηχανισμό με τον οποίο πρωτείνες της πυρηνικής μεμβράνης, οι νεσπρίνες, ανακυκλώνονται επιλεκτικά μέσω της αυτοφαγίας, ειδικά σε συνθήκες θερμιδικού περιορισμού in vivo. Παραδόξως, πρόκειται για μία αμφίδρομη αλληλεπίδραση, καθώς οι νεσπρίνες φαίνεται να προάγουν τον σχηματισμό αυτοφαγοσωμάτων, που θα μπορούσε ενδεχομένως να δρα ως αρνητική ανατροφοδότηση. Επιπλέον, διαπιστώνουμε ότι η αυτοφαγία που επάγεται από πείνα, μέσω των νεσπρινώνκαθορίζει το μέγεθος του πυρηνίσκου μέσω ενός νέου και εξελικτικά διατηρημένου κυτταρικού μηχανισμού με το να ελέγχει τα επιπέδα της φιμπριλαρίνης, της βασικής πρωτεΐνης του πυρηνίσκου. Επισημαίνουμε το γεγονός ότι η φιμπριλαρίνη είναι υπόστρωμα της αυτοφαγίας που επάγεται από πείνα. Υπό θερμιδικό περιορισμό, που προκαλεί παράταση στη διάρκεια ζωής, η αυτοφαγία και οι νεσπρίνες δρουν στο ίδιο μοριακό μονοπάτι για τη ρύθμιση τηςριβοσωμικής βιογένεσης. Αυτός ο διακριτός μηχανισμός πυρηνοφαγίας θα μπορούσε να λειτουργήσει ως ρεοστάτης για τη φυσιολογική γήρανση. 

Download Full-text