Abstract P399: Endothelial Myc Deletion Reduces Doxorubicin-induced Cardiac Dysfunction And Remodeling

2021 ◽  
Vol 129 (Suppl_1) ◽  
Author(s):  
Jacqueline F Machi ◽  
Alejo A Morales ◽  
Yue Qi ◽  
Nikole Q Mendez ◽  
Augusto F Schmidt ◽  
...  
Keyword(s):  
Ejection Fraction ◽  
Significant Decline ◽  
Conditional Knockout ◽  
Collagen Content ◽  
Supporting Evidence ◽  
Cellular Functions ◽  
Dna Damage And Repair ◽  
Effective Drugs

Cardiotoxicity is the most common complication in patients undergoing chemotherapy, and the leading cause of death in long-term cancer survivors. Anthracyclines are highly effective drugs broadly used in cancer treatment, but with limited use due to cardiotoxicity. Currently, there is no effective treatment for anthracycline-induced cardiotoxicity. Recent studies have shown the role of endothelial cells in cardioprotection after anthracycline exposure, though mechanisms involved remain elusive. In the present study, we provide supporting evidence that endothelial Myc plays a role in anthracycline-induced cardiotoxicity. Myc is a stress sensor and master regulator involved in multiple cellular functions. Deregulated Myc expression has been linked to multiple pathological conditions. Using a conditional knockout model, we tested the hypothesis that loss of endothelial c-Myc is cardioprotective. Control (CT) and endothelial knockout (KO) juvenile mice were exposed to 15mg/kg cumulative dose of doxorubicin administered in 6 doses every 2-days along 2-weeks. Echocardiography was performed 3-days after last dose. Doxorubicin had a significant sex-specific impact in cardiac function as previously reported. In CT males, doxorubicin caused significant decline in stroke and diastolic volume, without changes in ejection fraction. In CT females, doxorubicin caused significant increase in heart rate, decline in ejection fraction, and increase in diastolic volume. KO animals showed attenuated response to these doxorubicin-induced alterations in both males and females. Pathology analysis of the heart 3-months after doxorubicin exposure showed significant decline in CT and KO male cardiac mass and collagen content, both of which were attenuated in KO animals. Doxorubicin did not show any impact on mass and collagen content in females. RNAseq analysis suggested modulation of distinct pathways in CT and KO hearts associated with inflammation, DNA damage and repair, cell death and fibrosis. Cdkn1a and TP53 were top upstream regulators predicted to be activated in CT and let-7 in KO hearts. Our findings support the potential targeting of endothelial Myc in doxorubicin-induced cardiotoxicity.

scholarly journals The role of inhibition in behavior and physiology of mouse cerebral cortex

2014 ◽  
Author(s):  
Ξανθίππη Κωνσταντουδάκη
Keyword(s):  
Recognition Task ◽  
Long Term Potentiation ◽  
Conditional Knockout ◽  
Interspike Intervals ◽  
Term Potentiation ◽  
Mouse Cerebral Cortex ◽  
Fast Spiking ◽  
Novel Object Recognition Task

Ο προμετωπιαίος φλοιός συμμετέχει σε ανώτερες γνωσιακές λειτουργίες (λειτουργίες βραχύχρονης και μακρόχρονης μνήμης) αλλά και σε συναισθηματικές λειτουργίες. Αν και η ηλικία φαίνεται να παίζει πολύ σημαντικό ρόλο και στην φυσιολογική λειτουργία του προμετωπιαίου φλοιού αλλά και στην εμφάνιση ασθενειών, λίγα είναι γνωστά για τις ηλικιο-εξαρτώμενες αλλαγές των συμπεριφορών όπου συμμετέχει ο προμετωπιαίος φλοιός αλλά και για τους υποκείμενους κυτταρικούς μηχανισμούς. Προηγούμενες μελέτες, κυρίως βασιζόμενες στην μορφολογία των δενδριτών, έχουν προτείνει ότι αυτή η ανώτερης-τάξης εγκεφαλική περιοχή παρουσιάζει καθυστερημένη ανάπτυξη, συγκρινόμενη με πρωτοταγείς αισθητικές φλοιϊκές περιοχές, η οποία διαρκεί μέχρι και την πρώιμη ενηλικίωση. Η κατανόηση της μεταγεννητικής ανάπτυξης του προμετωπιαίου φλοιού είναι κρίσιμη προκειμένου να βελτιώσουμε ριζικά την κατανόηση της εγκεφαλικής λειτουργίας και της συμπεριφοράς όσο και το υπόστρωμα εκκίνησης ολέθριων νευροψυχιατρικών διαταραχών στης οποίες συμμετέχει ο προμετωπιαίος φλοιός. Ο προμετωπιαίος φλοιός, παρόμοια με άλλες περιοχές του φλοιού, αποτελείται από γλουταματεργικούς διεγερτικούς νευρώνες και GABAεργικούς ανασταλτικούς διάμεσους νευρώνες. Η ισορροπία μεταξύ αυτών των δύο συστημάτων απαιτείται για την ορθή λειτουργία του προμετωπιαίου φλοιού. Πρόσφατα, ο ρόλος του GABAεργικού συστήματος συσχετίστηκε έντονα με πιθανή ανισορροπία μεταξύ των δύο συστημάτων, που τελικά οδηγεί σε παθολογικές καταστάσεις. Ο στόχος μας σε αυτή τη διατριβή ήταν διπλός. Αρχικά, θελήσαμε να κατανοήσουμε καλύτερα την μεταγεννητική ανάπτυξη του προμετωπιαίου φλοιού και δεύτερον, να μελετήσουμε της αλλαγές στην συμπεριφορά του προμετωπιαίου φλοιού και στους υποκείμενους κυτταρικούς μηχανισμούς σε περιπτώσεις μειωμένης GABAεργικής αναστολής. Τα αποτελέσματα μας παρουσιάζονται σε τρία κεφάλαια. Στο κεφάλαιο Ι, χρησιμοποιήσαμε μία διεπιστημονική προσέγγιση που περιελάμβανε κυτταρικές, ηλεκτροφυσιολογικές και συμπεριφορικές τεχνικές σε διαφορετικές ηλικιακές ομάδες μυών για να κατανοήσουμε καλύτερα την ανάπτυξη του προμετωπιαίου φλοιού. Σε πολλές περιπτώσεις, πραγματοποιήθηκε και η σύγκριση με άλλες φλοιϊκές περιοχές. Διαπιστώνουμε μία διαφορετική έκφραση των διάφορων τύπων δενδριτικών ακάνθων σε πυραμιδικούς νευρώνες του προμετωπιαίου φλοιού μεταξύ των μυών που ανήκουν σε διαφορετικές ηλικιακές ομάδες. Συγκεκριμένα, οι «έφηβοι» πυραμιδικοί νευρώνες (ηλικίας 40 ημερών) παρουσιάζουν την μικρότερη πυκνότητα ακάνθων, με αυξημένο ποσοστό κοντόχοντρων (stubby) ακάνθων, ενώ στις ομάδες των «νεαρών» (ηλικίας 35 ημερών) και «πρώιμων ενήλικων» (ηλικίας 60 ημερών) πυραμιδικών νευρώνων παρουσιάζεται αυξημένος αριθμός δενδριτικών ακάνθων και συγκεκριμένα μανιταροειδών ακάνθων. Αυτό το αναπτυξιακό πρότυπο παρατηρήθηκε επίσης και στις ηλεκτροφυσιολογικές μας μελέτες, στις οποίες οι ηλικιακές ομάδες των «νεαρών» και «πρώιμων ενηλίκων» παρουσιάζουν αυξημένη μακρόχρονη ενδυνάμωση (long-term potentiation (LTP)) της συναπτικής διαβίβασης σε απόκριση τετανικού ερεθισμού, ενώ η ομάδα των «εφήβων» παρουσιάζει μειωμένη μακρόχρονη ενδυνάμωση. Τέλος, οι «έφηβοι» μύες έχουν μικρότερη απόδοση σε δοκιμές που εξαρτώνται από τον προμετωπιαίο φλοιό, όπως είναι η εναλλαγή βραχιόνων με καθυστέρηση στο λαβύρινθο τύπου Τ (T-maze) και στη συμπεριφορική δοκιμή αναγνώρισης αντικειμένων με χρονική σειρά, χωρίς να παρουσιάζουν αντίστοιχες διαφορές σε δοκιμές που δεν εξαρτώνται από τον προμετωπιαίο φλοιό, όπως είναι η δοκιμή αναγνώρισης νέου αντικειμένου (novel object recognition task) και νέας θέσης αντικειμένου (object-to-place recognition task). Στο κεφάλαιο ΙΙ, μελετήσαμε τον ρόλο της μειωμένης αναστολής στην φυσιολογία του προμετωπιαίου φλοιού και στην συμπεριφορά μυών, χρησιμοποιώντας τo διαγονιδιακό ποντίκι Rac1 conditional knockout (Rac1 cKO) που διαθέτει ~50% λιγότερους φλοιϊκούς διάμεσους νευρώνες εξαιτίας της απώλειας της πρωτεΐνης Rac1 από κύτταρα που εκφράζουν τον μεταγραφικό παράγονται Nkx2.1. Βρίσκουμε ότι τα ενήλικά Rac1 cKO παρουσιάζουν αυξημένη ευπάθεια σε φαρμακολογικά επαγόμενες επιληπτικές κρίσεις αλλά και αυξημένο άγχος. Σε κυτταρικό επίπεδο, τα Rac1 cKO παρουσιάζουν διαταραγμένη βραχύχρονη και μακρόχρονη πλαστικότητα (LTP) στον προμετωπιαίο φλοιό. Αλλαγές στην δενδριτική μορφολογία, όπως η μείωση των μανιταροειδών δενδριτικών ακάνθων και το μειωμένο μήκος των δενδριτών, θα μπορούσαν να υπόκεινται στη μείωση του LTP των Rac1 cKO. Σε τομές εγκεφάλου από Rac1 cKO, η ενίσχυση της GABAεργικής νευροδιαβίβασης με τη χρήση ήπιας δόσης διαζεπάμης ήταν επαρκής για την διάσωση του διαταραγμένου LTP. Τα παραπάνω ευρήματα μας οδήγησαν στην υπόθεση ότι το δίκτυο του προμετωπιαίου φλοιού των Rac1 cKO μυών παρουσιάζει μία ανισορροπία διέγερσης και αναστολής, που προκαλείται από την απορύθμιση του γλουταματεργικού συστήματος σε απόκριση της λειτουργικής μείωσης του GABAεργικού συστήματος, που τελικά έχουν ως αποτέλεσμα το αυξημένο άγχος και την ευαισθησία σε επιληπτικές κρίσεις. Μελετήσαμε επίσης και τους νεαρούς Rac1 cKO μύες που παρουσιάζουν μειωμένο άγχος και αυξημένη επαγωγή LTP μετά από τετανικό ερεθισμό, με μία υποκείμενη αύξηση του αριθμού των δενδριτικών ακάνθων σε σύγκριση με τα Rac1 Het (ετερόζυγα) ποντίκια, τα οποία χρησιμοποιούνται ως ομάδα ελέγχου. Τέλος, η οξεία ή χρόνια αναστολή του GABAεργικού συστήματος στα Rac1 Het ποντίκια με πικροτοξίνη επίσης διατάραξε το LTP στον προμετωπιαίο φλοιό. Τα αποτελέσματα μας προτείνουν ότι η κατάλληλη και επαρκής αναστολή κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας είναι κρίσιμη για την φυσιολογική ανάπτυξη των συναπτικών ιδιοτήτων αλλά και της πλαστικότητας κατά μήκος της στιβάδας ΙΙ του προμετωπιαίου φλοιού, όπως και την ανάπτυξη της φυσιολογικής συμπεριφοράς και των γνωσιακών λειτουργιών. Στο κεφάλαιο ΙΙΙ, προσεγγίσαμε υπολογιστικά, με τη χρήση ενός μοντέλου μικροκυκλώματος του προμετωπιαίου φλοιού, την επίδρασης της μειωμένης GABAεργικής αναστολής στις ιδιότητες της παραμένουσας δραστηριότητας, που θεωρείται το κυτταρικό υπόβαθρο της μνήμης εργασίας στον προμετωπιαίο φλοιό. Γι’ αυτό, κατασκευάσαμε ένα μικροκύκλωμα του προμετωπιαίου φλοιού, που αποτελείται από μοντέλα πυραμιδικών νευρώνων και τα τρία διαφορετικά είδη διάμεσων νευρώνων: γρήγορης πυροδότησης (fast-spiking (FS)), κανονικής πυροδότησης (regular-spiking (RS)), και ακανόνιστης πυροδότησης (irregular-spiking (IS)). Έγινε επαγωγή της παραμένουσας δραστηριότητας στο μοντέλο-μικροκύκλωμα και αναλύθηκαν οι ιδιότητές της. Αφαίρεση ή μείωση των εισόδων από το μοντέλο FS στους πυραμιδικούς νευρώνες-μοντέλα μείωσαν σημαντικά την βιοφυσική τροποποίηση της επαγωγής της παραμένουσας δραστηριότητας, μείωσαν τα χρονικά διαστήματα μεταξύ των δυναμικών ενεργείας (interspike intervals (ISIs)), τον νευρωνικό συγχρονισμό και τις ταλαντώσεις γάμμα ρυθμού κατά τη διάρκεια της παραμένουσας δραστηριότητας. Η επίδραση στον συγχρονισμό και στις ταλαντώσεις μπορούσε να αντιστραφεί με την προσθήκη άλλων ανασταλτικών εισόδων στο σώμα των πυραμιδικών κυττάρων, αλλά σε βαθμό πέραν των επιπέδων του κυκλώματος ελέγχου. Συνεπώς, γενικά η σωματική αναστολή δρα ως βηματοδότης της παραμένουσας δραστηριότητας και συγκεκριμένα η αναστολή από FS διάμεσους νευρώνες τροποποιεί το σήμα εξόδου αυτού του βηματοδότη. Συνολικά, τα αποτελέσματα μας συνεισέφεραν στην αναπτυσσόμενη γνώση στις λειτουργίες του προμετωπιαίου φλοιού κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης και στους υποκείμενους μηχανισμούς που καθιστούν τον προμετωπιαίο φλοιό «την περιοχή που οι άνθρωποι αξιώνουν για την ικανότητά της να ρυθμίζει τις σκέψεις μας και τις συμπεριφορές μας».

scholarly journals Long-term use of antidepressants, mood stabilizers, and antipsychotics in pediatric patients with a focus on appropriate deprescribing

2021 ◽  
Vol 11 (6) ◽  
pp. 320-333
Author(s):  
Danielle L. Stutzman
Keyword(s):  
Critical Evaluation ◽  
Significant Risk ◽  
Child And Adolescent Psychiatry ◽  
Psychotropic Medications ◽  
Mood Stabilizers ◽  
Supporting Evidence ◽  
Social Changes ◽  
Treatment Facilities

Abstract It is estimated that 8% to 12% of youth are prescribed psychotropic medications. Those in foster care, juvenile justice systems, residential treatment facilities, and with developmental or intellectual disabilities are more likely to be prescribed high-risk regimens. The use of psychotropic medications in this age group is often off-label and can be associated with significant risk, warranting critical evaluation of their role. Landmark trials, pediatric-specific guidelines, and state-driven initiatives play critical roles in supporting evidence-based use of psychotropic medications in children. Overall, there is a lack of literature describing the long-term use of psychotropic medications in youth—particularly with regard to neurobiological, physical, and social changes that occur throughout development. Deprescribing is an important practice in child and adolescent psychiatry, given concerns for over-prescribing, inappropriate polytherapy, and the importance of reevaluating the role of psychotropic medications as children develop.

Long-term prognostic factors of young patients (≤ 35 years) having acute myocardial infarction: the detrimental role of continuation of smoking

2008 ◽  
Vol 15 (5) ◽  
pp. 567-571 ◽  
Author(s):  
Loukianos S. Rallidis ◽  
John Lekakis ◽  
Demosthenes Panagiotakos ◽  
Katerina Fountoulaki ◽  
Christoforos Komporozos ◽  
...  
Keyword(s):  
Relative Risk ◽  
Confidence Interval ◽  
Ejection Fraction ◽  
Cardiac Events ◽  
Coronary Syndrome ◽  
Myocardial Infraction ◽  
The Impact

Background There are few and conflicting data regarding the prognostic role of continued smoking in very young survivors of acute myocardial infraction (AMI) after the event. Design We conducted a prospective study to evaluate the impact of smoking habits on long-term outcome in individuals who sustained AMI at the age of ≤ 35 years. Methods We recruited 147 consecutive patients who had survived their first AMI at the age of ≤ 35 years. Patients were followed up for up to 10 years. Clinical end points were: readmission for acute coronary syndrome, cardiac death or coronary revascularization because of clinical deterioration. Results The most prevalent risk factor at presentation was smoking (94.8%). Follow-up data were obtained by 135 patients (32 ± 3 yeas old, 115 men). During follow-up 75 (55.6%) patients reported continuation of smoking. Forty-four (32.6%) patients presented cardiac events (three cardiac deaths, 30 acute coronary syndromes, and 11 revascularizations). Multivariate data analysis showed that persistence of smoking (relative risk = 2.35, 95% confidence interval 1.5–5.25, P = 0.03) and ejection fraction at presentation (relative risk = 0.95, 95% confidence interval 0.91–0.98, P= 0.008) were the only significant predictors of cardiac events after adjusting for various confounding factors. In addition, continuation of smoking was the most significant predictor of cardiac events during follow-up in our sample (i.e. had the lowest log-likelihood ratio as compared with ejection fraction or other covariates). Conclusion Persistence of smoking is the most powerful predictor for the recurrence of cardiac events in patients with premature AMI.

scholarly journals Regulation of hippocampal memory by mTORC1 in somatostatin interneuron: Hippocampal SOM interneurons, mTORC1 and memory

2019 ◽  
Author(s):  
J. Artinian ◽  
A. Jordan ◽  
A. Khlaifia ◽  
E. Honoré ◽  
A. La Fontaine ◽  
...  
Keyword(s):  
Memory Consolidation ◽  
Translational Control ◽  
Metabotropic Glutamate Receptor ◽  
Long Term Potentiation ◽  
Conditional Knockout ◽  
Fear Learning ◽  
Inhibitory Interneurons ◽  
Contextual Fear

AbstractTranslational control of long-term synaptic plasticity via Mechanistic Target Of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) is crucial for hippocampal learning and memory. The role of mTORC1 is well-characterized in excitatory principal cells but remains largely unaddressed in inhibitory interneurons. Here we used cell type-specific conditional knockout strategies to alter mTORC1 function selectively in somatostatin (SOM) inhibitory interneurons (SOM-INs). We found that up- and down-regulation of SOM-IN mTORC1 activity bi-directionally regulates contextual fear and spatial memory consolidation. Moreover, contextual fear learning induced a metabotropic glutamate receptor type 1 (mGluR1) mediated long-term potentiation (LTP) of excitatory input synapses onto hippocampal SOM-INs, that was dependent on mTORC1. Finally, the induction protocol for mTORC1-mediated late-LTP in SOM-INs regulated Schaffer collateral pathway LTP in pyramidal neurons. Thus, mTORC1 activity in somatostatin interneurons contributes to learning-induced persistent plasticity of their excitatory synaptic inputs and hippocampal memory consolidation, uncovering a role of mTORC1 in inhibitory circuits for memory.

scholarly journals Oligodendrocyte-encoded Kir4.1 function is required for axonal integrity

eLife ◽  
2018 ◽  
Vol 7 ◽  
Author(s):  
Lucas Schirmer ◽  
Wiebke Möbius ◽  
Chao Zhao ◽  
Andrés Cruz-Herranz ◽  
Lucile Ben Haim ◽  
...  
Keyword(s):  
Late Onset ◽  
Critical Role ◽  
Neuronal Loss ◽  
Conditional Knockout ◽  
Motor Deficits ◽  
Loss Of Function ◽  
Axonal Dysfunction ◽  
Retinal Thinning

Glial support is critical for normal axon function and can become dysregulated in white matter (WM) disease. In humans, loss-of-function mutations of KCNJ10, which encodes the inward-rectifying potassium channel KIR4.1, causes seizures and progressive neurological decline. We investigated Kir4.1 functions in oligodendrocytes (OLs) during development, adulthood and after WM injury. We observed that Kir4.1 channels localized to perinodal areas and the inner myelin tongue, suggesting roles in juxta-axonal K+ removal. Conditional knockout (cKO) of OL-Kcnj10 resulted in late onset mitochondrial damage and axonal degeneration. This was accompanied by neuronal loss and neuro-axonal dysfunction in adult OL-Kcnj10 cKO mice as shown by delayed visual evoked potentials, inner retinal thinning and progressive motor deficits. Axon pathologies in OL-Kcnj10 cKO were exacerbated after WM injury in the spinal cord. Our findings point towards a critical role of OL-Kir4.1 for long-term maintenance of axonal function and integrity during adulthood and after WM injury.

scholarly journals Risk stratification and survival in patients with HFmrEF: the role of cardiopulmonary exercise testing

2021 ◽  
Vol 42 (Supplement_1) ◽  
Author(s):  
J.G Westphal ◽  
P.C Schulze
Keyword(s):  
Heart Failure ◽  
Ejection Fraction ◽  
Risk Stratification ◽  
Exercise Testing ◽  
Primary Endpoint ◽  
Cardiopulmonary Exercise Testing ◽  
Cardiopulmonary Exercise ◽  
All Cause Mortality

Abstract Background The prognostic value of cardiopulmonary exercise testing (CPET) is established for risk stratification in patients with heart failure (HF) and reduced ejection fraction (HFrEF). Since the introduction of HF with mid-range ejection fraction (HFmrEF) as an additional category in 2016, optimal management strategy and risk stratification for these patients is a field of ongoing research. Purpose Left ventricular ejection fraction (LVEF) is only one part of the picture when planning treatment and estimating long time risk for patients with HF. We planned to investigate the predictive long-term value of exercise intolerance as measured by CPET in patients with HFmrEF in comparison to HFrEF. Methods We performed a single-center retrospective cohort study of ambulatory consecutive patients that showed signs of heart failure (NYHA functional class II or III) and had a LVEF of 49% or below as measured by echocardiography at the time of CPET. All patients underwent CPET evaluation with an upright bicycle between 2015–2017. The primary endpoint of all-cause mortality as well as the secondary composite endpoint of all-cause mortality or heart transplant/ventricular assist device implantation (transplant/VAD free survival) were assessed. Results For the primary analysis, 253 patients (mean age 61.2±13.0 years, 82.6% male) were included. 68 patients showed an LVEF between 40 and 49% (HFmrEF) whereas 185 patients had an LVEF of below 40% (HFrEF). HF etiology was in 31.3% ischemic. Mean BNP values were 788±1061 pg/ml while HFmrEF patients had on average lower values than HFrEF (322±676 vs. 945±1121, p<0.001). Patients were followed up for a median of 4.2 years (IQR: 3.5–5.0 years). Over this period, the primary and secondary end-point occurred in 22.5%/30.8% of patients. Patients in the HFmrEF group showed a higher mean peak oxygen uptake compared to HFrEF (pVO2; 17.3±4.6 vs 14.2±3.7 ml/min/kg, p<0.001), peak exercise power (Pmax; 111±49 vs 91±38 Watt, p=0.02) and peak oxygen pulse (pO2/HR; 12.6±4.2 vs 10.4±4.1 ml/min/kg, p<0.001). The Kaplan-Meier-Estimate showed a significant difference in survival for both HFmrEF and HFrEF who had pVO2 below 14 ml/min/kg (Log Rank: Chi2: 4.45, p=0.035 and Chi2: 10.05, p=0.02). In univariate Cox regression, pVO2 was predictive of the primary endpoint (HR per +1 mL/kg/min: 0.81; CI: 0.71–0.93; p=0.002 and HR per +1 mL/kg/min: 0.84; CI: 0.77–0.92; p<0.001) in both groups as was Pmax and pO2/HR (p<0.05 for both variables in both groups). Conclusion As in HFrEF, CPET is a useful tool to stratify risk in HFmrEF as well. Our findings support the prognostic role of pVO2 as well as pO2/HR and Pmax in HF with mid-range LVEF. Using a cut off of pVO2 14 ml/min/kg selected patients at risk with similar long-term prognosis as in the HFrEF cohort. Further research to identify subgroups at risk within the heterogeneous group of HFmrEF is warranted for optimal risk stratification. FUNDunding Acknowledgement Type of funding sources: None.

Cdkn3 Knockout Mice Develop Hematopoietic Malignancies

Blood ◽  
2016 ◽  
Vol 128 (22) ◽  
pp. 1537-1537 ◽  
Author(s):  
Zejin Sun ◽  
Donna Cerabona ◽  
Ying He ◽  
Grzegorz Nalepa
Keyword(s):  
Cell Cycle ◽  
Tumor Suppressor ◽  
Cell Cycle Progression ◽  
Conditional Knockout ◽  
Cycle Progression ◽  
Mitotic Kinase ◽  
Risk Of Death

Abstract Cyclin dependent kinase inhibitor 3 (CDKN3) is a dual-specificity cell cycle regulatory phosphatase. In interphase, CDKN3 prevents premature G1/S transition by dephosphorylating interphase cyclin-dependent kinases (CDKs) to prevent premature inactivation of the RB pathway. During cell division, CDKN3 dephosphorylates the key mitotic kinase CDK1 at threonine-161 to extinguish CDK1 activity at the exit from mitosis. CDKN3 knockdown in cultured cells impairs the spindle assembly checkpoint (SAC), accelerates cell cycle progression and causes chromosomal instability, suggesting that it may function as a tumor suppressor. However, since CDKN3 has been reported as overexpressed in some malignancies and mutated or silenced in others, it is unclear whether it functions as an oncogene or a tumor suppressor. To understand the in vivo role of CDKN3 in carcinogenesis, we generated the first Cdkn3 conditional knockout mouse model. We found that Cdkn3-/- mice were viable, non-dysmorphic and born at expected Mendelian ratios, indicating that this gene is dispensable for normal embryonic development. In agreement with the postulated role of this phosphatase in cell cycle progression and regulation of CDKs, we found that Cdkn3-/- cells had increased CDK1, CDK2 and CDK4 activity; increased inhibitory phosphorylation of Rb; increased DNA replication and proliferation; and impaired SAC. Increased CDK activity and accelerated cell cycle progression caused genomic instability reflected by increased frequency of in vivo micronucleation during hematopoiesis as well as higher frequency of aneuploidy and multinucleation and accumulation of supernumerary centrosomes in Cdkn3-/- cells cultured ex vivo. Cdkn3-/- mice had increased myeloid colony-forming units in progenitor assays. Long-term observation of Cdkn3-/- mice revealed an increased risk of death from a variety of hematopoietic (leukemia and lymphoma) and non-hematopoietic (lung, prostate and ovarian) malignancies. Our findings establish Cdkn3 as an in vivo tumor suppressor in bone marrow and a variety of other tissues. In the long term, Cdkn3-/- mice will serve as a tool to dissect the function of this phosphatase in cell cycle control in more detail, and may prove useful in preclinical studies of chemotherapy of CDK-hyperactive, genomically unstable leukemia and lymphoma. Disclosures No relevant conflicts of interest to declare.

Long-term prognostic role of diabetes mellitus and glycemic control in heart failure patients with reduced ejection fraction

2020 ◽  
Vol 317 ◽  
pp. 103-110
Author(s):  
Stefania Paolillo ◽  
Elisabetta Salvioni ◽  
Pasquale Perrone Filardi ◽  
Alice Bonomi ◽  
Gianfranco Sinagra ◽  
...  
Keyword(s):  
Diabetes Mellitus ◽  
Heart Failure ◽  
Glycemic Control ◽  
Ejection Fraction ◽  
Prognostic Role ◽  
Reduced Ejection Fraction ◽  
Heart Failure Patients

scholarly journals P1781 Cardio-protective role of dexrazoxane co-administered with anthracyclines: long-term echocardiographic follow-up in adult survivors of pediatric cancer

2020 ◽  
Vol 21 (Supplement_1) ◽  
Author(s):  
D Filomena ◽  
S Cimino ◽  
V Maestrini ◽  
V Petronilli ◽  
D Cantisani ◽  
...  
Keyword(s):  
Ejection Fraction ◽  
Cancer Survivors ◽  
Longitudinal Strain ◽  
Cardiac Toxicity ◽  
Global Longitudinal Strain ◽  
Protective Role ◽  
Left Ventricular

Abstract Background Cardiovascular disease is a well-recognized cause of increased late morbidity and mortality among survivors of childhood cancer treated with anthracyclines. A decrease in left ventricular (LV) ejection fraction (LVEF) and fractional shortening may be observed during follow-up. Previous studies reported non-negligible prevalence of subclinical systolic dysfunction assessed with deformation imaging at short-, mid- and long-term follow up. Co-administration of Dexrazoxane has been shown to significantly reduce short-term and mid-term cardiotoxicity. The usefulness of dexrazoxane in preventing late (>10 years) anthracycline cardiotoxicity remains under discussion. Purpose Aim of this study was to assess cardiac function in long-term (>10 years) survivors of childhood tumors treated with dexrazoxane/anthracycline association. Methods Twenty cancer survivors previously treated with co-administration of anthracyclines and dexrazoxane for childhood renal tumors or sarcoma and a control group of 20 healthy non-athletic subjects matched for age, sex and body surface area were enrolled in the study. Echocardiographic measurements included 3D LVEF and LV and right ventricular (RV) global longitudinal strain (GLS). Cancer survivors were evaluated at median follow-up time of 21.5 years (range 10-26). Results No evidence of cardiac toxicity, as defined by current guidelines, was reported in all survivors. None of survivors presented LVEF < 50% or abnormal longitudinal strain, defined as a value >2 SDs below the mean using sex-specific and age-specific strain values. No significant differences in standard and deformation imaging parameters were observed between survivors and controls (3D LVEF 58 ± 3 % vs 60 ± 5 % p = NS; LV GLS -21 ± 1 % vs - 21 ± 2 % p= NS; RV GLS - 23 ± 2 % vs - 23 ± 5 % p= NS). Moreover, considering subjects who received a cumulative dose of anthracyclines above the median (doxorubicin-equivalent dose ≥208 mg/m2) no significant differences were found as compared to the group receiving a lower dose. Conclusions No evidence of cardiac toxicity was detected in all survivors. Our findings support the cardio-protective role of dexrazoxane in children undergoing anthracycline-based treatment. Parameters Cancer survivors (n= 20) Controls (n= 20) P 3D LVEF (%) 58 ± 3 60 ± 5 NS LV GLS (%) -21 ± 1 -21 ± 2 NS RV GLS (%) -23 ± 2 -23 ± 5 NS 3 D LVEF: Three-Dimensional Left Ventricular Ejection Fraction, LV GLS: Left Ventricular Global Longitudinal Strain; LV; RV GLS: Right Ventricular Global Longitudinal Strain. Abstract P1781 Figure. LV strain analysis in a survivor

Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document