Effect of Infusion Rate on the Pharmacokinetics and Tolerance of Intravenous Dolasetron Mesylate

OBJECTIVE To evaluate the safety, tolerance, and pharmacokinetics of dolasetron mesylate and its active metabolite hydrodolasetron when dolasetron mesylate was administered intravenously at increasing infusion rates. DESIGN: A double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. METHODS: Forty-nine healthy nonsmoking male volunteers were randomly assigned to receive intravenous doses of dolasetron mesylate 100 mg or placebo. Three groups of 16 subjects each (12 dolasetron mesylate, 4 placebo) received escalating infusion rates (50, 100, then 200 mg/min). Physical examinations, vital signs, laboratory tests, and adverse events were recorded before and after administration of the study drug. Serial blood samples and 12-lead electrocardiogram measurements were obtained for 24 hours after the infusion. Plasma samples were analyzed for dolasetron and hydrodolasetron. RESULTS Dolasetron mesylate was well tolerated, with no apparent differences in vital signs or adverse event profiles among the different rates of infusion. In general, the pharmacokinetics of dolasetron and hydrodolasetron were superimposable among the three infusion rate groups. Plasma dolasetron concentrations declined rapidly in all three infusion rate groups, with mean elimination half-life (t1/2) of less than 10 minutes. The reduced metabolite hydrodolasetron, which accounts for most pharmacologic activity, formed rapidly, with maximum concentrations occurring between 0.4 and 0.5 hours and disappeared with a mean t1/2 of 8–9 hours. The correlation coefficients of least-squares regression analysis between the pharmacokinetic parameters and the infusion rate of dolasetron were less than 0.083 and the slopes were not significantly different from 0, suggesting that none of the hydrodolasetron pharmacokinetic parameters were affected by rate of infusion. CONCLUSIONS The intravenous administration of dolasetron 100 mg over 0.5–2 minutes did not significantly alter the pharmacokinetic profiles of either dolasetron or hydrodolasetron. In addition, the safety profile of dolasetron did not change with increasing rate of infusion. Therefore, the rate of infusion of dolasetron mesylate appears to have no pharmacokinetic or clinical implications when assessed over a 0.5- to 2-minute time period. OBJETIVO Evaluar la seguridad, tolerabilidad, y farmacocinética del dolasetrón mesilato y la de su metabolito activo hidrodolasetrón cuando se administra dolasetrón mesilato por vía intravenosa a una frecuencia de infusión creciente. DISEÑO Estudio a doble-ciego, controlado con placebo, y grupos paralelos. MÉTODO Cuarenta y nueve hombres voluntarios sanos no fumadores fueron asignados de forma aleatorizada para recibir el tratamiento intravenoso con la dosis de 100 mg de dolasetrón mesilato o con placebo. Tres grupos de 16 sujetos cada uno (12 tratados con dolasetrón mesilato y 4 con placebo) recibieron frecuencias de infusión crecientes (50, 100, y 300 mg/min). La exploración física, signos vitales, analítica de laboratorio, y efectos adversos se registraron antes y tras la administración del fármaco. Se tomaron muestras seriadas de sangre y se determinó el electrocardiograma de 12 derivaciones durante 24 horas tras la infusión. Se analizaron los niveles plasmáticos de dolasetrón y de hidrodolasetrón. RESULTADOS Dolasetrón mesilato fue bien tolerado sin diferencias aparentes en el perfil de los signos vitales o efectos adversos entre las diferentes frecuencias de infusión. En general la farmacocinética del dolasetrón e hidrodolasetrón resulte superponible entre los tres grupos de infusión. Las concentraciones plasmáticas de dolasetrón disminuyeron rápidamente en los tres grupos, con una vida media de eliminación (t1/2) inferior a 10 minutos. El metabolito reducido hidrodolasetrón que posee la mayor parte de la actividad aparece con rapidez, con una concentración máxima alcanzada entre 0.4 y 0.5 horas y desaparece con una t1/2 de 8 a 9 horas. El coeficiente de correlación (r) del análisis de regresión por mínimos cuadrados entre los parámetros farmacocinéticos y la frecuencia de infusión de dolasetrón, fue inferior a 0.083 y las pendientes no difirieron significativamente de cero, súgiriendo que ninguno de los parámetros farmacocinéticos de hidrodolasetrón resultó afectado por la frecuencia de infusión. CONCLUSIONES La administración intravenosa de 100 mg de dolasetrón entre 0.5 a 2 minutos no altera significativamente el perfil farmacocinético del dolasetrón ni del hidrodolasetrón. Además, el perfil de seguridad del dolasetrón no cambia con el aumento de la frecuencia de infusión. Así pues, la frecuencia de infusión del dolasetrón mesilato parece carecer de implicaciones farmacocinéticas o clínicas cuando se administra en un período de tiempo comprendido entre 0.5 y 2 minutos.