Kopfschmerz bei Parietal- und Okzipitallappenepilepsien

ZusammenfassungEpilepsiepatienten leiden überdurchschnittlich häufig unter Kopfschmerzen. Dies gilt insbesondere für Patienten mit idiopathisch generalisierten und parietookzipitalen Epilepsien. Die Häufigkeit des gemeinsamen Auftretens von Kopfschmerzen und Epilepsie überschreitet dabei die rechnerische Koinzidenz, sodass von einer Komorbidität beider Syndrome auszugehen ist. Bestärkt wird diese Hypothese durch überlappende genetische Veränderungen sowie gemeinsame pathophysiologische Mechanismen. Bis zu 62 % der Patienten mit z. B. Parietal- und Okzipitallappenepilepsie (POLE) geben Kopfschmerzen an. Diese treten v. a. nach dem Anfall (postiktal) auf und manifestieren sich am häufigsten als Migräne-ähnlicher Kopfschmerz oder Spannungskopfschmerz. Seltener kommt es zu Kopfschmerzen vor (periiktal), während (iktal) oder zwischen (interiktal) epileptischen Anfällen. Bei transienten neurologischen Ausfallsymptomen mit begleitenden Kopfschmerzen ist differenzialdiagnostisch neben der Migräne an vaskuläre Ereignisse wie Synkopen oder eine transiente ischämische Attacke zu denken.

Osteoporose im Kindes- und Jugendalter

ZusammenfassungOsteoporose ist eine Erkrankung des Skelettapparats, die durch eine Beeinträchtigung der Knochenmikroarchitektur zu einer erhöhten Knochenbruchrate führt. Während Osteoporose im höheren Erwachsenenalter eine häufige Diagnose darstellt, wird der Osteoporose des Kindes- und Jugendalters erst seit relativ kurzer Zeit zunehmend Bedeutung zugesprochen. Generell werden zwei unterschiedliche Formen der Erkrankung unterschieden: Die primäre Osteoporose wird verursacht durch genetische Veränderungen in skelettrelevanten Genen, die häufigste Erkrankungsgruppe stellt die Osteogenesis imperfecta mit ursächlichen Mutationen im Kollagen-1-Gen dar. Internistische Maßnahmen umfassen neben funktionell-therapeutischen Maßnahmen auch pharmakologische Therapien mit Bisphosphonaten. Die sekundäre Osteoporose als Symptom chronischer Grunderkrankungen oder pharmakologischer Interventionen weist eine deutlich höhere Prävalenz als die primären Formen der Osteoporose auf. Abhängig von Pathomechanismus und Verlauf der Grunderkrankung kommt es zu osteoporotischen Symptomen unterschiedlichster Ausprägung. Die Therapiekonzepte müssen der individuellen Symptomatik angepasst werden, die Datenlage zum Einsatz von Bisphosphonaten ist deutlich geringer als bei der Osteogenesis imperfecta. Ziel dieses Artikels ist es, einen Überblick über Diagnostik und Therapie der sehr unterschiedlichen Formen der pädiatrischen Osteoporose sowie einen Einblick in die rezenten Entwicklungen für den primär und Sekundärversorgungsbereich zu geben.

Personalisierte Medizin bei Nierenzelltumoren

ZusammenfassungDie Entdeckung von immer kleineren Tumoren durch den umfassenden Einsatz von bildgebenden Verfahren, die Erweiterung der operativen Techniken und der systemischen Therapieoptionen fordern auch für Nierentumorpatienten eine Individualisierung der Therapie. Essenzielle Voraussetzung ist dabei die Kenntnis der Tumorbiologie, da sie eine differenzierte Diagnostik, individuelle Prognosebewertung und Therapiewahl, basierend auf Biomarkern, und die Entwicklung von neuen Therapiestrategien ermöglicht.Nierenzelltumore werden aktuell in 16 histologische Subtypen unterschieden, die durch spezifische genetische Veränderungen charakterisiert sind. Aufgrund ihrer unterschiedlichen Aggressivität ist die Kenntnis der Subtypen sowohl für die Therapieentscheidung als auch für die Nachsorge wichtig. Molekulare Marker können bei der Differenzialdiagnose eingesetzt werden. Molekulare Signaturen werden zukünftig aber auch wesentlich zur Prognosedifferenzierung innerhalb der Subtypen beitragen, wie für das klarzellige Nierenzellkarzinom bereits gezeigt wurde. Dies wird zur Entwicklung differenzierter Nachsorgeprotokolle und zu einer genaueren Selektion der Patienten für adjuvante Therapien führen. Für metastasierte Patienten stehen immer mehr medikamentöse Therapien zur Verfügung, die zielgerichtet in bestimmte zelluläre Signal- oder Kommunikationswege eingreifen. Auch wenn bisher noch keine validen prädiktiven Biomarker verfügbar sind, liegen vielversprechende Daten zu molekularen Signaturen in Korrelation mit dem Ansprechen auf Tyrosinkinaseinhibitoren oder Checkpointinhibitoren vor, die in Zukunft wesentlich besser als die klinischen Scores eine individuelle Therapiewahl ermöglichen werden.Zur Überführung der vielversprechenden Biomarker in die klinische Praxis sind nun prospektive multizentrische Studien erforderlich. Die Berücksichtigung von bereits vorhandenen Erkenntnissen aus der Tumorbiologie der verschiedenen NZK-Entitäten sowohl bez. der veränderten Signalwege in den Tumorzellen selbst als auch der Rolle des Mikromilieus einschließlich der Immunzellen ist eine essenzielle Voraussetzung für eine weitere Verbesserung von Diagnostik und Therapie.

Therapie der Amyotrophen Lateralsklerose

ZUSAMMENFASSUNGDie amyotrophe Lateralsklerose (ALS) stellt eine unheilbare neurodegenerative Erkrankung dar und ist durch eine Degeneration der Motoneuronen im Kortex und im Rückenmark charakterisiert. Durch einen rasch progredienten Abbau der Skelettmuskulatur, insbesondere der Atem- und Schluckmuskulatur, ist die Prognose der Patienten mit ca. 2 bis 5 Jahren nach Symptombeginn sehr eingeschränkt. Es bestehen unterschiedliche Hypothesen über die Pathophysiologie der ALS wie eine Glutamat-Exzitotoxizität, mitochondriale Störungen oder eine Degeneration der Motoneurone aufgrund von Proteinaggregatablagerungen im Zytoplasma. Ebenso konnten einige genetische Veränderungen mit der ALS in Verbindung gebracht werden. Aktuell stellt Riluzol das einzige zugelassene Medikament zur Behandlung der ALS in Deutschland dar, daneben wird in ALS-Zentren der Radikalfänger Edaravone im Off-label-use eingesetzt. Beide Medikamente sorgen nur für eine eingeschränkte körperliche Besserung bzw. einen Überlebensvorteil von wenigen Monaten. Daher werden weitere Therapiestudien u. a. an ALS-Zentren in Deutschland durchgeführt, die in dieser Übersichtsarbeit vorgestellt werden sollen.

Burosumab: Neue Horizonte in der Behandlung der X-chromosomalen hypophosphatämischen Rachitis (XLH)

ZusammenfassungDie X-chromosmale hypophosphatämische Rachitis (XLH) ist eine seltene, durch chronische Mineralisationsstörung, skelettale Deformitäten und Minderwuchs gekennzeichnete Erkrankung mit Erstmanifestation in Kleinkindesalter. Durch genetische Veränderungen im PHEX Gen kommt es zur übermäßigen Synthese des Phosphatregulators Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23) und somit zu einem krankheitsverursachenden chronischen Phosphatverlust. Die konventionelle Behandlung von Patienten mit XLH mit Phosphatsalzen und aktiven Vitamin D-Derivaten stellt einen klinischen Drahtseilakt zwischen Hypomineralisation und Nephrokalzinose, Knochenschmerz und Hyperparathyreoidismus dar. Mit der Zulassung von Burosumab, einem monoklonalen Antikörper gegen humanes FGF23, steht nun erstmals ein direkt in den Pathomechanismus eingreifende Therapie zur Verfügung. Im Rahmen dieses Übersichtsartikels werden Hintergrund und rezente Studiendaten erläutert, sowie auf offene Diskussionspunkte hinsichtlich der neuen Antikörpertherapie hingewiesen.

Molekulare Pathogenese von Schilddrüsenknoten – Bedeutung für die klinische Versorgung

ZusammenfassungSchilddrüsenknoten stellen heterogene Tumore dar, mit unterschiedlichen molekularen Signaturen. Während benigne Schilddrüsenknoten poly- oder monoklonalen Tumoren entsprechen, sind Schilddrüsenkarzinome monoklonale und damit „echte“ Neoplasien. Ursächlich für die Neoplasien sind somatische Mutationen, welche zur konstitutiven Aktivierung spezifischer Signalkaskaden führen und den jeweiligen histologischen, teilweise auch den funktionellen Phänotyp des Schilddrüsentumors bestimmen. Eine Dedifferenzierung von Schilddrüsenkarzinomen geht mit dem Auftreten weiterer Mutationen in den Tumoren einher. Die Mutationslast der Schilddrüsenkarzinome korreliert mit deren biologischem Verhalten. Im klinischen Alltag kann die Kenntnis der ursächlichen somatischen Mutation in der zytologischen Differenzialdiagnose helfen. In der prognostischen Einschätzung von Schilddrüsentumoren hat der Nachweis von klassischen Onkogenmutationen (BRAF, RAS) wenig Relevanz. Andere genetische Veränderungen, insbesondere TERT Promoter Mutationen, die mit zunehmender Häufigkeit in fortgeschrittenen SD-Karzinomen auftreten, haben wahrscheinlich eine prognostische Bedeutung. Von großer Relevanz ist die molekulare Signatur jedoch für die Entwicklung und Anwendung passgenauer „zielgerichteter“ Therapien bei fortgeschrittenen Karzinomen (radioiodrefraktäres DTC, PDTC und ATC, metastasiertes medulläres Karzinom). Hierfür gibt es aus klinischen Studien sowie Einzelfallberichten zunehmend Hinweise, die das Konzept der „Oncogen-Addiction“ als pathogenetisch relevanten Mechanismus der SD-Tumorigenese und Karzinogenese unterstreichen.

Melanomtherapie - ein Paradigma für die «personalized medicine»

Fortschritte in der Molekularbiologie ermöglichen uns heute, das Melanom neu zu klassifizieren. Entsprechend wird das Melanom als heterogene Gruppe von Tumoren betrachtet. Die verschiedenen Subtypen werden charakterisiert durch spezifische genetische Veränderungen wie etwa die Kinasemutationen B-RAF oder c-Kit. Diese spezifischen Subpopulationen, die durch Mutationsanalysen gefunden werden, bringen neue Therapieansätze, wie beispielsweise der Kinaseinhibitor Vemurafenib als systemische Therapie für das fortgeschrittene Melanom. Zudem zeigt Interferon bei Patienten mit mikroskopisch nachweisbaren Tumormetastasen in den Lymphknoten oder bei ulzerierendem Primärtumor eine hohe Ansprechrate. Diese Entwicklung erlaubt uns, bei Patienten mit metastasierendem Melanom eine personalisierte Therapie zu etablieren.

Molekulare Marker beim NSCLC: Vorreiter bei der personalisierten Therapie

Die Zahl der bekannten genomischen Aberrationen nimmt beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit rasanter Geschwindigkeit zu. Auch beim Plattenepithelkarzinom der Lunge gibt es inzwischen Hinweise auf definierte genetische Veränderungen bei einem Teil der Patienten. Sind solche Veränderungen auf molekularer Ebene bekannt, so kann oftmals eine zielgerichtete Therapie erfolgen oder, sofern sie noch nicht möglich ist, entwickelt werden. “Damit ist dann auch das Konzept der personalisierten Therapie in der Onkologie zu realisieren”, so Prof. Jürgen Wolf, Köln. Es setzt nach seiner Darstellung voraus, dass ein molekularer Defekt identifiziert wird und Therapeutika angewandt werden, die sich genau gegen diese Veränderung richten. “Das wird in der öffentlichen Diskussion oft noch missverständlich dargestellt”, monierte der Onkologe auf einem Pressegespräch in Köln.