Meta-analysis of genetic association studies on gestational diabetes mellitus

Background Several molecular epidemiological studies have analyzed the associations between genetic variants and the risk of gestational diabetes mellitus (GDM). However, all these studies suffer from inconsistent and conflicting results owing to relatively smaller sample sizes, fewer genetic variants included in the research, and limited statistical power. Hence, a coherent review and meta-analysis were carried out to provide a quantitative summary related to the associations of commonly studied SNPs with GDM risk. Methods Eligible studies were retrieved from PubMed,updated on Dec. 2019. Based on several inclusion and exclusion criteria, 71 articles with 42928 GDM patients and 77793 controls were finally considered for meta-analysis. The genotype data from 23 variants of sixteen genes were statistically analyzed using RevMan v 5.2 software. Newcastle-Ottawa Scale (NOS) was used to assess the quality of the research article. Heterogeneity among studies was tested by I2 and odds ratio with 95% confidence interval (CI) was carried out for all five genetic models. Results The overall combined odds ratio reveals that variants like MTNR1B (rs1083963, rs1387153), GCK (rs1799884), CANP10 (rs3792267), and GCKR (rs780094) are significantly associated with GDM in all genetic models while CANP10 (rs5030952), ADRB (rs4994) and FTO (rs8050136) are not significantly associated with GDM in any genetic models. Variants MTNR1B (rs1083963, rs1387153) and GCK (rs1799884) are associated with increased risk (OR>1, p<0.05) of GDM, and all these are related to insulin secretion. Other variants related to insulin secretion like TCF7L2 (rs7903146) and SLC30A8 (rs1326634) are also associated with increased risk (OR>1, p<0.05) of GDM. On the contrary, CANP10 (rs3792267) and GCKR (rs780094) are found associated with decreased risk (OR<1, p<0.05) of GDM. Other variants are significantly associated with the GDM in at least one or more genetic models. Conclusion Our study identified that most of the variants related to insulin secretions like MTNR1B (rs1083963), GCK (rs1799884), TCF7L2 (rs7903146), GCKR (rs780094), and SLC30A8 (rs1326634) are more strongly associated (p<0.005) with GDM as compared to the variants related to the insulin resistance like PPARG (rs1801282), IRS1 (rs1801278) and ADIPOQ (rs266729).

Correlation between Glucokinase Regulator (GCKR) Gene Polymorphisms and Serum Uric Acid Levels in Taiwanese Adolescents

Background: Recent genome-wide association studies revealed a positive association between hyperuricemia and variants of the glucokinase regulator (GCKR) gene in adults. This study replicated the genetic association in a Taiwanese adolescent population. Methods: The frequencies of different genotypes or alleles of the GCKR rs780094 and rs1260326 single-nucleotide polymorphism (SNP) were compared between 962 subjects (468 boys, 494 girls) with hyperuricemia (HUA) and normal uric acid (NUA) levels relative to gender. Logistic regression analysis was carried out to explore the genetic role in abnormal uric acid (UA) concentrations. Results: Boys had higher UA levels than girls (6.68 ± 0.06 and 5.23 ± 0.04 mg/dl, respectively, p < 0.001). The T allele had a higher HUA frequency than the C allele in both SNPs in girls; the rest of the frequencies of alleles and genotypes did not differentiate between subjects with HUA and NUA groups in both genders. However, after adjusting for confounding factors, the odds ratio for hyperuricemia incidence in TT genotype carriers was 1.75 (95% confidence interval [CI]: 1.02 to 3.00) and higher than the C-carrier genotype in rs1260326 of the girl population. Conclusion: The GCKR rs1260326 polymorphism is associated with higher UA concentrations in Taiwanese girl adolescents.

Contribution of Rs780094 and Rs1260326 Polymorphisms in GCKR Gene to Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Meta-Analysis Involving 26,552 Participants

Background:: Many published studies attempted to elucidate the implication of glucokinase regulator gene (GCKR) polymorphisms in the susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), but the results among them were still with controversy. Objective:: This meta-analysis aims to precisely assess the relationship between the GCKR polymorphisms and the risk of NAFLD. Methods:: Systematic computerized searches in six databases were performed and updated to April 6, 2020. Meta-analyses were conducted by calling the R programs based on accumulated epidemiological data. Odds ratio (OR) and 95% confidential interval (CI) were calculated to summarize the effect estimates. Results:: In total, 25 studies involving 6,598 cases and 19,954 controls were included. The pooled estimates indicated that the T allele carrier of the GCKR rs780094 polymorphism has predisposition to NAFLD (allele model: OR: 1.20, 95% CI: 1.11~1.29; homozygote model: OR: 1.38, 95% CI: 1.15~1.67; heterozygote model: OR: 1.25, 95% CI: 1.12~1.39; dominant model: OR: 1.29, 95% CI: 1.13~1.47; recessive model: OR: 1.18, 95% CI: 1.06~1.31), and the same as the rs1260326 polymorphism (allele model: OR: 1.32, 95% CI: 1.22~1.42; homozygote model: OR: 1.65, 95% CI: 1.40~1.94; heterozygote model: OR: 1.24, 95% CI: 1.07~1.43; dominant model: OR: 1.39, 95% CI: 1.21~1.59; recessive model: OR: 1.44, 95% CI: 1.28~1.62). Further stratified analyses according to age and ethnicity confirmed the statistical existence in most subgroups. Conclusion:: This meta-analysis suggested that both of the GCKR rs780094 and rs1260326 polymorphisms are significantly associated with the increased risk of NAFLD.

GCKR rs780094 Polymorphism as A Genetic Variant Involved in Physical Exercise

Exercise performance is influenced by genetics. However, there is a lack of knowledge about the role played by genetic variability in the frequency of physical exercise practice. The objective was to identify genetic variants that modulate the commitment of people to perform physical exercise and to detect those subjects with a lower frequency practice. A total of 451 subjects were genotyped for 64 genetic variants related to inflammation, circadian rhythms, vascular function as well as energy, lipid and carbohydrate metabolism. Physical exercise frequency question and a Minnesota Leisure Time Physical Activity Questionnaire (MLTPAQ) were used to qualitatively and quantitatively measure the average amount of physical exercise. Dietary intake and energy expenditure due to physical activity were also studied. Differences between genotypes were analyzed using linear and logistic models adjusted for Bonferroni. A significant association between GCKR rs780094 and the times the individuals performed physical exercise was observed (p = 0.004). The carriers of the minor allele showed a greater frequency of physical exercise in comparison to the major homozygous genotype carriers (OR: 1.86, 95% CI: 1.36–2.56). The analysis of the GCKR rs780094 variant suggests a possible association with the subjects that present lower frequency of physical exercise. Nevertheless, future studies are needed to confirm these findings.

No clinical utility of common polymorphisms in IGF1, IRS1, GCKR, PPARG, GCK1 and KCTD1 genes previously associated with insulin resistance in overweight children from Romania and Moldova

Background Previous genome-wide association studies (GWAS) identified IGF1, IRS1, GCKR, PPARG, GCK1 and KCTD1 as candidate genes for insulin resistance and type 2 diabetes (T2D). We investigated the associations of these previously reported common variants in these genes with insulin resistance in overweight children from Romania and Moldova. Methods Six single nucleotide polymorphisms (SNPs), IGF1 (rs35767), IRS1 (rs2943634), GCKR (rs780094), PPARG (rs1801282), GCK1 (rs1799884) and KCTD15 (rs29941), were genotyped in 100 overweight children along with clinical and metabolic parameters. Homeostatic model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) above 3.4 (defining insulin resistance) was used as the outcome. Results Children differed in insulin resistance status despite having similar body mass index (BMI) standard deviation scores (SDS) (World Health Organization, [WHO] reference). The identified predictors for altered insulin metabolism were higher cholesterol levels, higher diastolic blood pressure and higher waist-to-hip-ratio (as a marker for increased abdominal fat). None of the SNPs showed significant association with increase in the risk for insulin resistance in children (p range=0.478–0.724; odds ratio [OR] range=1.924–4.842); however, the risk allele in GCKR (rs780094, p=0.06, OR=6.871) demonstrated near statistical significance. Conclusions The interrogated risk alleles did not show any significant association with insulin resistance in children in our cohort; however, the GCKR (rs780094) might be a viable candidate in larger cohorts. The lack of replication of the proposed association may point to differences in linkage disequilibrium or effect modifiers across studies.

Non - alcoholic fatty liver disease

Σκοπός της μελέτης: Η μη-αλκοολική νόσος του λιπώδους ήπατος (ΝAFLD) είναι μία νόσος με σύνθετη αιτιολογία, η οποία αποδίδεται σε ποικιλία γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Σκοπός της παρούσας Διδακτορικής διατριβής ήταν η διερεύνηση του ρόλου των παραγόντων αυτών στην πιθανότητα εμφάνισης ΝAFLD καθώς και σε κοινούς βιοδείκτες που σχετίζονται με την παθογένεια της νόσου. Το δείγμα της μελέτης αποτελείτο από 351 μη-σχετιζόμενα άτομα, 134 ασθενείς με ΝAFLD και 217 μάρτυρες. Η διάγνωση της νόσου έγινε με υπερηχογράφημα ήπατος και έπειτα από αποκλεισμό άλλων αιτιών παρουσίας της νόσου. Πραγματοποιήθηκε κλινική αξιολόγηση των συμμετεχόντων, καθώς και λήφθηκαν δεδομένα σχετικά με τις διατροφικές τους συνήθειες και τον τρόπο ζωής τους μέσω συνέντευξης. Από ένα ερωτηματολόγιο συχνότητας κατανάλωσης 172 τροφίμων, έγινε εξαγωγή των ομάδων τροφίμων καθώς και 4 διατροφικών προτύπων μέσω ανάλυσης παραγόντων. Όσον αφορά στα γενετικά δεδομένα, οι 4 ευρέως επαληθευμένoι ως προς τη ΝAFLD πολυμορφισμοί γονιδίων επιλέχτηκαν από μία βάση 300,000 πολυμορφισμών: PNPLA3 rs738409, TM6SF2 rs58542926, GCKR rs780094 και MBOAT7 rs641738. Κύρια αποτελέσματα: Σε αυτό το δείγμα Ελληνικού πληθυσμού, επαληθεύσαμε την επίδραση γνωστών παραγόντων από τη διεθνή βιβλιογραφία στην πιθανότητα εμφάνισης της νόσου, συμπεριλαμβανομένου του PNPLA3 γονοτύπου. Η παρουσία ενός αντιγράφου του rs738409 συσχετίστηκε με 2,28U/L υψηλότερα επίπεδα ALT, 0,08% υψηλότερα επίπεδα HbA1c και 0,08U/L χαμηλότερo λόγο AST/ALT, συγκριτικά με τους μη-φορείς, ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, τον δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) και την παρουσία νόσου. Η παρουσία ενός αντιγράφου του rs780094 συσχετίστηκε με 1,45U/L υψηλότερα επίπεδα AST, ενώ η παρουσία ενός αντιγράφου του rs58542926 με αυξημένα επίπεδα γ-γλουταμυλτρανσφεράσης κατά 7,89U/L, συγκριτικά με τους μη-φορείς, ανεξάρτητα από τους ίδιους συγχυτικούς παράγοντες. Η κατανάλωση ψαριών, λιπαρών ψαριών και ξηρών καρπών συσχετίστηκε με μειωμένες πιθανότητες εμφάνισης της νόσου, ενώ η κατανάλωση επεξεργασμένων δημητριακών, γρήγορου φαγητού, γλυκών αλοιφών και ζάχαρης, σαλτσών και τηγανιτών τροφίμων αύξησαν τις πιθανότητες παρουσίας ΝAFLD, ανεξάρτητα από συγχυτικούς παράγοντες. Συμμετέχοντες που ανήκαν στο ανώτερο τεταρτημόριο κατανάλωσης ενός «Τύπου γρήγορου φαγητού» προτύπου είχαν 3,9 φορές υψηλότερη πιθανότητα εμφάνισης της νόσου συγκριτικά με εκείνους του κατώτερου τεταρτημορίου, ανεξάρτητα από συγχυτικούς παράγοντες (p=0.003). Επιπλέον, άτομα του 2ου τεταρτημορίου ενός «πλούσιου σε ακόρεστα λιπαρά οξέα» προτύπου είχαν μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου συγκριτικά με εκείνα του 1ου, μετά από διόρθωση για συγχυτικούς παράγοντες (p=0.039). Υψηλότερη προσκόλληση στο «Τύπου γρήγορου φαγητού» πρότυπο συσχετίστηκε με υψηλότερα επίπεδα CRP και ουρικού οξέος, ενώ υψηλότερη προσκόλληση σε ένα «Συνετό» διατροφικό πρότυπο συσχετίστηκε αρνητικά με τα επίπεδα τριγλυκεριδίων και ουρικού οξέος, ανεξάρτητα από συγχυτικούς παράγοντες. Αύξηση του σκορ για το «πλούσιο σε ακόρεστα λιπαρά οξέα» πρότυπο κατά μία μονάδα συσχετίστηκε με χαμηλότερα επίπεδα ινσουλίνης και HOMAIR, μετά από διόρθωση για συγχυτικούς παράγοντες. Η καθυστέρηση της έναρξης καπνίσματος κατά ένα χρόνο μείωσε στατιστικά σημαντικά της πιθανότητες εμφάνισης της νόσου κατά 9,5%, ενώ ο χρόνος που δαπανάται καθημερινά στην τηλεόραση συσχετίστηκε θετικά με τα επίπεδα AST, CRP και γλυκόζης νηστείας, έπειτα από διόρθωση για ηλικία, φύλο, ΔΜΣ και παρουσία ΝAFLD. Δε βρέθηκε κάποια συσχέτιση της διάρκειας του ύπνου με τη νόσο ή παραμέτρους αυτής. Παρατηρήθηκε ότι η κατανάλωση ψαριών και λιπαρών ψαριών αυξάνει σημαντικά τις πιθανότητες εμφάνισης της νόσου κατά 50,3% και 69,3%, αντίστοιχα, στους φορείς του TM6SF2 πολυμορφισμού συγκριτικά με τους μη φορείς, ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, την ενεργειακή πρόσληψη, τα πακετο-έτη, το επίπεδο φυσικής δραστηριότητας, του rs58542926 και της κατανάλωσης ψαριών/λιπαρών ψαριών. Επιπλέον, παρατηρήθηκε μία σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ του TM6SF2 rs58542926 και του διατροφικού προτύπου «Συνετό» σε σχέση με τα επίπεδα τριγλυκεριδίων ορού (betainteraction=20,53, p=7,1E-4), ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, την ενεργειακή πρόσληψη, την παρουσία ΝAFLD, του TM6SF2 πολυμορφισμού και της κατανάλωσης του προτύπου. Τέλος, παρατηρήθηκε μία αθροιστική επίδραση του GCKR rs780094 και του χρόνου παρακολούθησης τηλεόρασης στα επίπεδα AST (betainteraction= 1.079, p=6.3E-4), ανεξάρτητα από συγχυτικούς παράγοντες.Συμπεράσματα: Ευρέως επαληθευμένοι πολυμορφισμοί γονιδίων σχετικά με το ρόλο τους στη ΝAFLD τροποποιούν την επίδραση περιβαλλοντικών παραγόντων, όπως η δίαιτα, το κάπνισμα και η φυσική δραστηριότητα στην υγεία του ήπατος. Tα πρωτοπόρα ευρήματα της Διδακτορικής αυτής διατριβής προσφέρουν περαιτέρω στοιχεία σχετικά με την ανάγκη παροχής εξατομικευμένων διατροφικών συμβουλών, με βάση τη γενετική σύσταση των ασθενών με ΝAFLD.

Associations between glucokinase and glucokinase regulatory protein gene polymorphisms and clinical parameters in pregnant women

ABSTRAKTWstęp: Ciąża wiąże się ze zmianami w metabolizmie węglowodanów, które mogą wywierać wpływ na noworodka. Podstawowym macierzyńskim czynnikiem środowiskowym, który reguluje wzrost płodu, jest dostarczanie substratu do łożyska, a glukoza jest głównym substratem energetycznym do wzrostu wewnątrzmacicznego. Podstawowym źródłem glukozy są węglowodany z diety. Glukokinaza (GCK) jest enzymem odpowiedzialnym za regulację wychwytu i magazynowania glukozy. Białko regulatorowe glukinazy (GCKR) moduluje glukokinazę, która katalizuje wątrobową fosforylację glukozy, prowadząc do syntezy glikogenu i triacylogliceroli.Celem badania była ocena związku między polimorfizmami GCK rs1799884 i GCKR rs780094 a parametrami klinicznymi u kobiet w ciąży.Materiały i metody: Do badania włączono 207 kobiet w ciąży z prawidłowymi wartościami doustnego testu tolerancji glukozy (OGTT). Przeanalizowano związek między badanymi polimorfizmami a parametrami klinicznymi takimi jak: masa ciała przed ciążą, masa ciała przy porodzie, wzrost masy ciała w czasie ciąży, wskaźnik masy ciała (BMI) przed ciążą, BMI przy porodzie, wzrost BMI w trakcie ciąży, czas trwania ciąży, masa ciała noworodka, wynik w skali APGAR i stężenia glukozy dla OGTT.Wyniki i wnioski: Nie stwierdzono zależności istotnych statystycznie między polimorfizmami GCK rs1799884 i GCKR rs780094 a badanymi parametrami klinicznymi, z wyjątkiem wyższego wzrostu BMI podczas ciąży u kobiet z genotypem CC GCK rs1799884.